慢性淋巴細胞性甲狀腺炎對分化型甲狀腺癌放射性碘清甲治療效果的影響

張 騰，胡厚洋，柏慶花，宋麗萍，林巖松

1.錦州醫科大學附屬第一醫院核醫學科，遼寧 錦州121001;2.中國醫科院學院北京協和醫學院核醫學科，北京100730

慢性淋巴細胞性甲狀腺炎（c h r o n i c lymphocytic thyroiditis，CLT）又稱橋本甲狀腺炎（Hashimoto’s thyroiditis，HT），是一種臨床十分常見的內分泌疾病。近年來，CLT的發病率也呈現明顯上升的趨勢，從1988年的1.3%上升至2007年的8.8%［1］。分化型甲狀腺癌（differentiated thyroid cancer，DTC）作為常見的內分泌惡性腫瘤，其發病率也呈逐年上升的趨勢，且全球發病率以每年4%的增幅上漲［2-3］。隨著DTC和CLT的發病率明顯增加，DTC合并CLT的患者也愈來愈多，根據文獻報道，DTC合并CLT患者占全部DTC的比例差別較大，為12.0%～43.8%［4-5］。自1955年Dailey等［6］首次提出DTC與CLT之間存在關聯之后，各國學者開始關注兩者之間的關系，但結果仍存在爭議［7-12］。中國2014版《131I治療分化型甲狀腺癌指南》及2015版《美國甲狀腺學會（American Thyroid Association，ATA）指南》中并未提及CLT對DTC的影響，但本課題組前期研究［13］顯示，CLT能影響DTC患者原發灶的生長方式，如腫瘤大小、多灶性等，甚至與局部及遠處侵襲性相關。為探究CLT對DTC患者療效的影響，本研究從CLT對DTC患者術后病理特征及131I治療的療效反應的影響等方面進行分析。

1 資料和方法

1.1 一般資料

回顧性收集了2014年1月—2016年1月就診于北京協和醫院核醫學科的DTC患者1 070例，經篩查納入滿足以下全部標準者122例：① 經過甲狀腺全切或次全切術，并根據術前評估行中央區淋巴結清掃和（或）選擇性頸側區淋巴結清掃；②接受131I清甲治療并進行131I治療后療效評估；③具備詳細病理描述資料，如病理提示DTC周圍組織為淋巴細胞性甲狀腺炎或正常甲狀腺組織；④ 具備治療前、后的血清學及影像學詳盡隨訪數據。

上述患者術后評估為中、低?；颊?，均在北京協和醫院核醫學科行131I治療。治療前采取停服甲狀腺激素方式升高促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）至30 U/L，131I清甲治療劑量為30 GBq，治療后5～7 d行全身顯像［9］。治療后3個月行首次治療后隨訪，6個月停用甲狀腺激素，全面進行血清學（甲狀腺球蛋白及相應甲狀腺球蛋白抗體水平）及影像學動態評估，并根據動態評估后的實時動態復發危險分層對甲狀腺激素劑量及后續治療進行調整［10］。以門診復查的方式對患者進行隨訪，隨訪時間為24個月。本研究內容已經協和醫院科研倫理委員審核批注并備案。

1.2 分組及碘清甲治療、療效評估標準

CLT1組：DTC病灶周圍組織經病理證實為淋巴細胞性甲狀腺炎。CLT0組：DTC病灶周圍組織經病理證實為正常甲狀腺組織。依據2015年ATA指南評估患者對131I治療的療效反應見表1。

1.3 統計學處理

采用SPSS 22.0統計軟件，計量資料以x±s表示，計數資料以率表示，采用兩樣本t檢驗、單因素方差分析及χ2檢驗分析數據，CLT與療效反應的關系采用相關性分析。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 CLT1組與CLT0組一般病理特征對比

本研究納入的128例非遠處轉移DTC患者中，伴隨CLT者55例（CLT1組，43%），伴隨正常甲狀腺組織者73例（CLT0組，57%）。CLT1組在男性患者比率（P=0.011）、原發灶大小（P=0.028）方面明顯低于CLT0組。兩組患者在年齡、多灶性、淋巴結分期、被膜及被膜外侵犯、TNM分期等方面差異無統計學意義（表2）。

2.2 CLT1與CLT0組患者甲狀腺球蛋白抗體水平的變化

CLT1組患者經治療后，其甲狀腺球蛋白抗體（thyroglobulin antibody，TgAb）水平較治療前顯著下降［（134.33±58.39）IU/mL vs（328.99±128.18 IU/mL）］，降幅達59.17%；CLT0組患者治療后甲狀腺球蛋白抗體水平也呈下降趨勢［（51.88±234.34）IU/mL vs（68.95±168.48）IU/mL］，降幅達24.76%。

表 1 DTC患者131I治療后的療效反應評價標準Tab. 1 Criteria of response to 131I therapy stratification system in DTC patients

表 2 兩組患者臨床病理特征Tab. 2 Clinicopathologic features of the patients in two groups

2.3 CLT1與CLT0組患者療效反應對比

CLT1組患者治療后ER、IR、BIR、SIR率分別為72.7%（40/55）、14.5%（8/55）、3.6%（2/55）和9.1%（5/55），CLT0組患者治療后ER、IR、BIR、SIR（L）率分別為68.5%（50/73）、13.7%（10/73）、6.8%（5/73）和10.9%（8/73），兩組患者療效對比差異無統計學意義（P=0.500，圖1）。

2.4 CLT與療效反應的相關性分析

進一步相關性分析顯示，CLT與療效反應并無相關性（r=-0.058, P=0.519）。提示CLT對DTC的后期發展并未起到一定保護作用（表3）。

圖 1 CLT1組與CLT0組患者131I治療的療效反應Fig 1 Comparison of the response after 131I therapy in two groups

表 3 CLT與療效反應的相關性分析Tab. 3 Correlation between response and CLT［n(%)］

3 討 論

近年來，DTC合并CLT的發病率呈逐年上升的趨勢［14］。DTC合并CLT患者發病率為12.0%～43.8%［4-5］。本研究結果提示，CLT合并DTC組TgAb水平較單純DTC組高，約為單純DTC組5倍，但治療后TgAb水平均下降趨勢更為顯著，降幅接近60%。這提示合并CLT的DTC患者給予合適劑量的131I治療對降低TgAb滴度作用明顯，針對這類TgAb滴度較高的患者更應積極進行選擇性131I治療以便于治療后的長期隨訪。另外，CLT合并DTC組患者男性患者比率（P=0.011）及原發灶大小（P=0.028）均低于單純DTC組患者。有文獻報道，在病理特征方面，CLT伴發DTC患者，以女性多見，病灶較小，常單發［15-17］。在CLT合并DTC患者中，女性患者所占比例較高可能與高雌激素水平及高雌激素受體表達有關［18-19］，這是女性DTC多見的主要原因。另外，也有研究提示［15，20］，合并CLT的DTC的患者腫瘤直徑較小可能是由于淋巴細胞分泌細胞因子抑制了腫瘤的增長，病灶旁炎細胞浸潤，血漿中淋巴細胞滲出，抑制或限制了腫瘤的增長。但在年齡、多灶性、淋巴結分期、被膜及被膜外侵犯、TNM分期等方面未見明顯差異，這與梁軍等［13］研究結果較一致，但也有相關研究與本研究結果相反［21］。因此，對CLT與侵襲性的關系目前尚難定論。

DTC合并CLT的患者預后要好于單純DTC組患者，其術后效果、遠處轉移率、復發率及死亡率均較低［20］。其原因可能為，CTL合并DTC的患者中，其炎性微環境中的免疫細胞及其驅動分子，可對甲狀腺癌的進展起到抑制作用，從而成為甲狀腺癌的保護因素［22］。但合并CLT的DTC患者經外科手術和治療后的確切療效仍不得而知。因此，本研究從經外科手術及131I治療后療效反應評價體系方面對該部分患者進行了分析，結果顯示，合并CLT組患者治療后療效滿意率與單純DTC組患者并無明顯差異（72.7% vs 68.5%）。另外，進一步分析CLT與療效反應的相關性，提示兩者并無相關性（P=0.519）。因此，通過本研究結果可推測，伴發CLT的DTC患者并無更好的131I治療反應。

最新提出的第8版TNM分期完全取消了Ⅲ期患者中甲狀腺外微小侵犯對死亡風險的影響［23］。因此本研究首次以第8版TNM分期的標準對其進行分析。本研究結果表明，兩組患者在TNM分期方面并未見明顯差異（P=0.260）。這提示，甲狀腺癌微小侵犯并不會對合并CLT的DTC患者的死亡率產生影響，因此在治療決策方面也不需要做出調整。

綜上，CLT似乎并未對DTC的發展起到保護作用，伴發CLT的DTC患者的131I療效與單純DTC患者的療效大致相同。