親水凝膠型控釋藥物膨脹率檢查方法進展

魯正熹

摘要：親水性聚合物如羥丙基甲基纖維素（HMPC）等物質在溶出介質中會發生水化作用，膨脹生成網狀凝膠，常加入口服藥片中以制成控緩釋制劑，起到調節藥物釋放速度及其在體內釋放位置的作用。親水聚合物在膨脹的過程中形成數層凝膠層，在藥片被侵蝕的部分，所含有的藥物均被釋放，而在藥片的膨脹部分，藥物經由凝膠網狀空隙溶解釋放，這些不同的凝膠層由膨脹邊緣和侵蝕邊緣作為分界面，因此研究藥片溶出時膨脹邊緣和侵蝕邊緣兩層邊界的位置可以揭示出藥片膨脹和藥物釋放的機制，是控緩釋制劑新藥研究的熱點之一。本文就常用的研究方法，重量法、光學圖像觀察法、核磁共振成像法和超聲波法等進行了闡述。

Abstract： When Hydrophilic polymer substance dissolve in water it starts to hydrate and forms a gel matrix from which drug could be released at a controlled speed or in a preferred internal position. Hydrophilic polymer tablets generate several gel layers in the swelling process， in the erosion layer all the drug releases to the dissolution medium； in the swelling layer drug releases through apertures in the gel matrix. The interfaces between these layers are called swelling front and erosion front. Observing the location shift of swelling front and erosion front could disclose the mechanism refers to the tablets swelling and releasing behaviors. This review briefly discusses the basic principles and progress of commonlyobserving methods-namely gravimetric method， image analysis method， magnetic resonance imaging（MRI）， and ultrasound techniqus-that currently applied to the tablets swelling study.

關鍵詞：親水性聚合物；膨脹；藥物；控釋；測試方法

Key words： hydrophilic polymer；swelling；drug；controlled release；test method

中圖分類號：O648.1 文獻標識碼：A 文章編號：1006-4311（2018）03-0195-03

0 引言

通過在藥物中加入親水性聚合物形成的膨脹系統，在緩釋藥物制劑的制備中得到了廣泛的應用。常見的親水性聚合物，如羥丙基甲基纖維素（HMPC），羥乙基纖維素（HEC）等因為無毒，易于生產，控釋性能好等優點用于口服控釋制劑的制備。與此類似的處方如黃原膠、聚環氧乙烷（PEO）等均可歸類為藥物膨脹控釋系統[1-3]。

當親水聚合物處于水中或生物體液中即開始進行水化并由從外層到內核的順序開始膨脹，由高濃度或半溶解的親水聚合物形成的凝膠層隨之出現，附于聚合物的表面并開始顯著影響藥物透過聚合物進行溶解和擴散的速度，這一行為在藥物控釋機制中起到了非常重要的作用。

1 藥片膨脹，藥物釋放機制

通常認為，膨脹后的含親水聚合物的藥片形成了兩層邊界：一層邊界兩邊分別是未水化的干聚合物和水化凝膠，常被稱為膨脹邊緣（swelling front），另一層邊界兩邊分別是水化凝膠和外周溶出介質，常被稱為侵蝕邊緣（erosion front）[4]。

在藥物釋放的過程中凝膠層的厚度，結構以及組成不斷發生變化。膨脹的凝膠層在一定時間后達到足夠水化的程度，藥品開始被溶出介質侵蝕并溶解。經分析，藥物的溶出主要有兩個途徑，一個是藥片內部溶解的藥物經由網狀凝膠層的空隙釋放，另一個是通過凝膠層被溶出介質侵蝕來釋放。由此藥片膨脹的行為、藥物溶解的情況可由膨脹邊緣和侵蝕邊緣的位置變化來進行描述。現在有越來越多的研究關注對藥片膨脹過程中的侵蝕邊緣和膨脹邊緣的位置進行定量和定性分析。

2 藥物研究方法

目前，據報道有多種方法可以用來測定或觀察藥物膨脹時凝膠層邊緣的變化情況來判斷藥物的膨脹行為和藥物釋放行為。本文主要對常見的稱重法、光學圖像觀察、核磁共振成像、超聲波等方法的應用進行了綜述，對各種方法的特點進行了分析。

2.1 稱重法。

用稱重的方法確認藥片的膨脹與侵蝕情況是最為經典的實驗方法，操作簡單，無需價格昂貴的儀器，有多年的應用歷史[5]。操作方法為將藥片置于溶解儀中，加入規定的介質，在特定溫度和轉速下進行實驗，在指定時間將藥片取出，放入預先稱過質量的量器中進行稱重，從而得出濕藥片的片重。藥片在稱重之前用吸水紙小心的將溶出介質除去。膨脹度（S）可由下式進行計算：

S=■（1）

Wi為干藥片初始片重，Ws為膨脹濕藥片的片重。可以得出藥品膨脹率-時間曲線。隨后藥片在50度烘至恒重，放冷至室溫后再進行橫重，得到烘干藥片的重量。藥片的侵蝕度（E）可由下式進行計算：endprint

E=■ （2）

Wi為干藥片初始片重，Wf為烘干后藥片的片重。

稱重法雖然簡便易行，但是對藥片膨脹行為的監測是非連續性的，而且實驗過程中需要多個時間點的實驗數據，因此每次實驗需要藥片數量眾多，操作繁瑣，另外，在去除藥片上沾有的溶出介質的過程中也會引入較多的操作誤差。

Andras kelemen等使用一特殊改進的壓力稱重法對iota-卡拉膠藥片的膨脹情況進行了觀察[6]，該法操作較為簡易，但需要一特殊制作的壓力采集記錄裝置。他們將藥片置入一小型銅質圓筒，圓筒上留一空隙并在空隙中加入一小型撞針，撞針又和帶有數據采集系統的微量天平相連接。當藥片處于相應介質開始吸收液體膨脹時，隨之帶來的內部壓力的升高，該壓力會被撞針傳遞至微量天平并被采集和記錄，并被轉化為藥片膨脹的情況。他們發現藥片的膨脹過程分成兩個階段，第一個階段膨脹速度快，膨脹壓力大，據推測主要是因為在開始階段大分子之間連接力較強，第二階段隨著分子間連接力變弱，膨脹壓力和膨脹速度均變小。他們還發現制片時施加的壓力大小并不影響iota-卡拉膠藥片膨脹過程，因此在制片過程中并不需要以很大的壓力壓片。

2.2 光學圖像觀察法

用光學圖像來觀察膨脹后藥片的凝膠層厚度的方法直觀，易于操作，該法首先由Colombo等介紹[7]。操作方法為將正在溶解膨脹的藥片放在兩層樹脂玻璃板中間，使用照相機在軸方向在不同時間點對藥片進行拍照，從照片中可以分辨出干藥片和濕藥片等部分，然后用相應的軟件對照片進行分析，可以得出凝膠層的形成與變化情況。JvanderWeerd等人發展了此方法[8]，在光學圖像觀察的基礎上使用傅立葉變換紅外成像技術來進行觀測。該方法所需的儀器易得，結果精度較高，可以進行實時觀測，實驗中可獲得藥片幾何外形、凝膠層厚度、擴散前緣等多項信息。

M.EFENTAKIS等使用圖像分析的方法對親水性殼聚糖乳酸片的膨脹情況進行了觀察[9]，發現藥片在水中膨脹程度大于其在鹽酸溶液中的膨脹程度，在藥片中混入聚氧乙烯醚后膨脹程度大于混入乙基纖維素的藥片，在聚糖乳酸/聚氧乙烯醚混合藥片中凝膠層厚度增加，且維持時間可達到8個小時，這為該混合輔料在緩釋控釋系統中的提供了良好的應用前景。

MARILENA V.等使用萊卡（Leica）Q500IW圖像系統對羥丙甲纖維素片的膨脹情況進行觀察[10]，他們發現藥片主要在軸方向膨脹，且內含藥物的溶解性能會顯著影響藥片的膨脹、邊界位置、凝膠層的大小和藥物釋放動力學等參數，溶解性更強的藥物的藥片所產生的相應凝膠層尺寸更大，且藥物釋放的更快。

需要注意的是，藥片在壓片的過程中由軸向加壓成型，因此藥片在膨脹的過程中各方向并不均一，在沒有其他因素的情況下，一般軸向膨脹程度大于幅向膨脹程度。而實驗中一般選定一個方向進行觀察，造成實驗結果不能完整反映藥片膨脹情況。另外，光學成像觀察需要清晰的觀察視野，這樣在也限制了該技術在透明度低的溶出介質中的使用。

2.3 核磁共振成像法

Rajabi Siahboomi等于1994年最先報道了該方法的應用[11]，核磁共振檢測氫原子的分布情況，可以揭示出水分子向藥片內部穿透的過程，可不受干擾的實時觀測凝膠的形成過程、藥片膨脹與侵蝕的情況，而且能夠檢測到凝膠層上水份的梯度濃度。由于這些優勢，該方法在觀測制藥輔料如羥丙基甲基纖維素（HMPC）、淀粉、黃原膠、膨潤土等的膨脹特性方面得到了廣泛的應用。主要原理為將藥片在規定的介質、溫度和轉速等條件下置于靜態磁場中進行核磁共振掃描，同時在靜態磁場的垂直方向施加一梯度磁場，這樣可以獲得三維的物質信號信息。獲得的信號強度與來源于水中的1H密度相關，信號T1由振動-晶格弛豫產生，信號T2由振動-振動弛豫產生。核磁共振后圖像中的輪廓邊界經分析可以得到藥片的膨脹邊緣和侵蝕邊緣的位置。膨脹度（S）可由下式進行計算：

S=■ （3）

T0為干藥片初始橫截面積，Tt為膨脹后藥片的橫截面積。

Ferrero等使用PFG-NMR法觀測了水楊酸鈉與不同種類的纖維素制成藥片后藥物的擴散情況[12]，他們發現了一些有趣的實驗結果：藥物的擴散速度與纖維素的種類無關，而主要取決于溶解介質的粘度和聚合物矩陣中的空間位阻情況。Ursa M等[13]結合1D SPI，2D多回波核磁共振成像和T2映射等技術對黃原膠在不同pH值和不同離子強度條件下的膨脹情況進行分析，他們發現，在不同pH條件下，膨脹邊緣的位置總是一樣，但是侵蝕邊緣的位置與pH值和離子強度有明顯的相關性。

該方法缺點主要在于使用的儀器需配有高質量的磁鐵，價格昂貴，因此限制了其在常規檢查方面的應用。

2.4 超聲波法

超聲波可以用來觀察物質內部具有不同聲學特征的材料之間界面的狀況，親水聚合物藥物在膨脹的過程中形成幾層界面，處于界面兩邊的物質具有不同的聲學特征，從而在超聲波脈沖的照射下產生不同的反射，由此該方法可以用于觀察藥物膨脹的過程。Konard等首先報道了使用超聲波法來評估藥片的評估情況[14]。他們通過測量10MHz頻率的超聲波反射來對羥丙基甲基纖維素片膨脹中的侵蝕邊緣進行觀察，實驗結果與傳統的稱重方法獲得的結果一致。主要操作方法為將藥片在規定介質、溫度和轉速下進行膨脹，在藥片上方放置超聲波發生器并在規定時間釋放超聲波脈沖，超聲波與藥片接觸后又會反射，反射脈沖會被相應的傳感器所接受，傳感器可測得脈沖發射反射的時間間隔，從而測得邊界位置。

d=c■ （4）

d為樣品中具備不同聲學特征邊界處位置和傳感器之間的距離，t為脈沖從發射到反射被傳感器接受的時間間隔，c為聲音在相應介質中的傳播速度。測得d值后進而可以計算出藥片的侵蝕邊緣的位置。

超聲波法裝置結構及操作較為簡單，可以非損傷性的實時觀測藥物的膨脹情況，被許多科研人員用于藥片膨脹測試。但該方法也有幾個顯著缺點，首先在實驗時不能測得膨脹邊緣位置，且不同類型的聚合物材質膨脹時形成的多層結構的聲學特征可能完全不同，有時難以測量邊界的位置，另外，聚合物浸入溶出介質中會產生小氣泡，影響超聲波的反射和實驗結果的準確性。endprint

JARI等人使用改進的超聲波窗口技術[15]，將樣品放在一經過特殊幾何設計的透明的亞克力材料中作為超聲波窗口，改善了超聲波反射定位的能力，在實驗中同時測得了藥片膨脹過程中膨脹邊緣、侵蝕邊緣等各層邊緣處的位置。

3 結語

為了獲得更佳的生物利用度或為了減少副作用，很多藥片在制備的過程中加入親水性聚合物以制成控釋、緩釋劑型。為了更好的研究藥物控釋、緩釋的機制，除了溶出度實驗外，研究者越來越關注藥片在溶出的過程中膨脹和被溶出介質侵蝕的過程。目前常用的實驗方法的有稱重法、光學圖像觀察、核磁共振成像、超聲波等方法。稱重法是經典的實驗方法，所需儀器簡單，成本低，但操作繁瑣，所需試樣量大，且在擦拭、烘干藥片的過程中可能會引入較多誤差。光學圖像觀察、核磁共振成像和超聲波法都可以實現對藥片膨脹過程的實時觀測，操作簡化，在當前觀察藥片膨脹過程的實驗中得到了廣泛的應用，但這幾種方法也有相應的缺點，如光學圖像觀察法得到的實驗結果是藥片在一個特定方向上的膨脹情況，有時候不能反映整個藥片的膨脹過程，且觀察時易受到渾濁溶液的干擾；超聲波法不易測定膨脹邊緣位置，實驗過程中產生的氣泡對結果有干擾，且對不同類型材料的適應能力較差；核磁共振法可以觀察藥片中1H密度的變化，可以較好的揭示出水分子向藥片內部穿透的過程，但缺點在于儀器昂貴復雜，難以作為常規檢查而使用。實驗研究人員可以根據自身需要和所具備的條件來選擇合適的檢查方法。

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