經(jīng)典降糖藥

張秀珍

2型糖尿病是全球范圍內(nèi)發(fā)病率較高、發(fā)病過程復(fù)雜、慢性并發(fā)癥諸多的嚴(yán)重威脅著人們健康的慢性疾病。磺脲類藥物口服方便、降糖作用安全、有效，因此應(yīng)用廣泛。

降糖作用機(jī)制

胰島B細(xì)胞膜上有磺脲類藥物受體，當(dāng)藥物與受體結(jié)合后，關(guān)閉細(xì)胞膜的鉀離子通道，進(jìn)而刺激胰島B細(xì)胞分泌胰島素，包括依賴K⁺-ATP 通道和不依賴 K⁺-ATP通道刺激胰島B細(xì)胞分泌胰島素;同時具有部分胰島素增敏作用。

適應(yīng)證有哪些

適應(yīng)證 磺脲類藥物主要適用于尚保留部分胰島功能的2型糖尿病患者，而對1型糖尿病及病程較長、病情較重的胰島功能完全衰竭的2型糖尿病患者不適用。

禁忌證 妊娠及哺乳期婦女，或有嚴(yán)重的急、慢性并發(fā)癥的患者及任何應(yīng)激狀態(tài)，如手術(shù)、創(chuàng)傷等，以及對磺脲類藥物過敏的患者禁用。

使用注意事項

防止低血糖 低血糖是磺脲類藥物最常見的不良反應(yīng)，以格列苯脲為甚，因為它的降糖作用最強(qiáng)且半衰期較長，導(dǎo)致低血糖發(fā)生的風(fēng)險最高，故老年人應(yīng)當(dāng)慎用。老年人應(yīng)選擇藥效緩和、半衰期較短的磺脲類藥物，如格列喹酮等。為避免低血糖發(fā)生，服用磺脲類藥物宜從小劑量開始，根據(jù)血糖情況，調(diào)整用量;每日用量不宜超過其最大用量。

體重增加 磺脲類藥物可能引起患者體重增加，但超重或肥胖并不是其使用的禁忌證。不同磺脲類藥物對患者體重的影響存在差異，臨床研究顯示，傳統(tǒng)磺脲類藥物（如氯磺丙脲、格列苯脲）對肥胖患者體重影響較大，治療3年體重平均增加 3～5千克;新的品種如格列美脲、格列齊特緩釋片對患者體重影響較小（平均增加0.4～0.6千克）。如聯(lián)合二甲雙胍、α- 葡萄糖苷酶抑制劑、鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 2（SGLT-2 ）抑制劑等具有減輕體重作用的藥物，可減少磺脲類藥物帶來的體重增加的風(fēng)險。

肝腎功能不全者的應(yīng)用 2型糖尿病患者伴肝腎功能不全時，可選擇格列喹酮，其他磺脲類藥物禁用。因格列喹酮的代謝產(chǎn)物主要自膽道排泄，僅有 5%從腎臟排泄，所以，該藥可用于早期糖尿病腎病、輕度腎功能不全者。

用藥方法 磺脲類藥物有短效（如格列喹酮、格列吡嗪）、中效（格列齊特）和長效（格列苯脲、格列美脲）之分，短效藥物需要一天3次給藥，而中、長效藥物一天服藥 1～2次即可。

聯(lián)合用藥 磺脲類藥物之間不能聯(lián)用，當(dāng)單用磺脲類藥物降糖效果欠佳時，可與雙胍類、α- 葡萄糖苷酶抑制劑或胰島素增敏劑、二肽基肽酶4抑制劑（DPP-4）、SGLT-2 抑制劑等其他種類降糖藥聯(lián)用;一般不建議與胰島素聯(lián)合，但胰島細(xì)胞尚有部分分泌功能的 2型糖尿病患者，單用磺脲類藥物血糖控制不佳時，可以聯(lián)合基礎(chǔ)胰島素治療，但警惕低血糖及體重增加等。

常用的磺脲類藥物與應(yīng)用

早期的磺脲類藥物以甲苯磺丁脲和氯磺丙脲為代表，由于美國大學(xué)組糖尿病方案（UGDP）所報道的甲苯磺丁脲可能與2型糖尿病患者心血管事件的發(fā)生風(fēng)險相關(guān)，氯磺丙脲作用時間過長易導(dǎo)致低血糖等原因，臨床上已基本淘汰。新一代的磺脲類藥物具有降糖作用強(qiáng)、不良反應(yīng)少等優(yōu)勢，包括格列美脲、格列齊特、格列吡嗪、格列喹酮等。格列喹酮、格列吡嗪普通劑型屬于短效制劑，作用時間較短;格列美脲、格列吡嗪控釋劑、格列齊特、格列齊特緩釋片、格列苯脲為中、長效制劑，作用時間較長。以餐后血糖升高為主的患者，宜選擇短效制劑;以空腹血糖升高為主的患者或空腹、餐后血糖均高者，宜選擇中、長效制劑。低血糖是磺脲類藥物治療最常見的不良反應(yīng)。為減少低血糖風(fēng)險，服用磺脲類藥物時宜從小劑量開始，根據(jù)血糖監(jiān)測結(jié)果逐漸調(diào)整用量，一般每1～2周調(diào)整1次。任何一種磺脲類藥物的每日用量不應(yīng)超過其最大劑量。

關(guān)于失效問題

磺脲類藥物失效是口服降糖藥的一大問題。磺脲類降糖藥失效分兩種情況：一種是原發(fā)性失效，即一開始就沒有效果;另一種是繼發(fā)性失效，是指先有效，后失效。

原發(fā)性失效 嚴(yán)格地講，原發(fā)性失效是在糖尿病治療開始后，在飲食控制、運(yùn)動治療并服用最大量的磺脲類降糖藥治療 1 個月以上，效果仍不佳，空腹血糖經(jīng)常波動在11. 1毫摩/升以上，相當(dāng)少見。

繼發(fā)性失效 繼發(fā)性失效是指在使用磺脲類降糖藥之初的1個月或更長的時間，血糖控制滿意，但后來療效逐漸下降，最后不得不換用胰島素治療。實(shí)際上真正的繼發(fā)性失效也不常見，多數(shù)所謂的“失效”其實(shí)是飲食不當(dāng)、運(yùn)動過少、沒有按時足量服藥等原因所造成的。真正的磺脲類降糖藥失效可能與胰島B 細(xì)胞逐漸被破壞、功能衰竭、產(chǎn)生胰島素抵抗或者合用升糖藥物等因素有關(guān)。

處理方法 原發(fā)或繼發(fā)失效的處理方法包括以下幾點(diǎn)。

1.排除飲食及體力活動因素，即更嚴(yán)格地控制飲食，并加大運(yùn)動量，以減輕體重、降低血糖。

2.改進(jìn)用藥方法。有的時候失效與服藥量不夠、服藥時間不合適有關(guān)，這種情況首先必須改進(jìn)用藥方法。

3.合用其他降糖藥或胰島素。對確實(shí)為磺脲類降糖藥失效的患者，可以加用雙胍類降糖藥、α- 葡萄糖苷酶抑制劑或噻唑烷二酮類藥物，也可以合用或改用胰島素治療。

臨床應(yīng)用的地位

在2008年之前，許多國際糖尿病學(xué)會，如美國糖尿病協(xié)會和國際糖尿病聯(lián)盟指南均將磺脲類藥物作為一線降糖藥物。2004年，我國發(fā)表的磺脲類藥物使用專家共識認(rèn)為磺脲類藥物可作為非肥胖2型糖尿病患者的一線用藥。然而，2008年美國糖尿病協(xié)會和歐洲糖尿病研究協(xié)會聯(lián)合共識首次明確將二甲雙胍作為2型糖尿病治療的一線藥物，磺脲類藥物作為二線的降糖藥物，因為磺脲類藥物能夠有效地降低空腹及餐后血糖，并且廉價。2013 年版《中國2型糖尿病防治指南》推薦磺脲類藥物為重要的一線備選和二線降糖藥物，可作為二甲雙胍不耐受或存在禁忌證者的起始治療或二甲雙胍治療血糖控制不佳時的聯(lián)合用藥之一。2014 年國際糖尿病聯(lián)盟全球2型糖尿病指南同樣將磺脲類藥物作為不適合二甲雙胍治療的患者的一線備選和二線首選藥物。2016 年美國臨床內(nèi)分泌醫(yī)師協(xié)會和美國內(nèi)分泌學(xué)會指南將磺脲類藥物列為2型糖尿病的一線治療藥物之一，但給予謹(jǐn)慎使用的標(biāo)識。2016 年美國糖尿病學(xué)會指南則推薦磺脲類藥物為2型糖尿病患者二甲雙胍治療后的二線藥物。因此，磺脲類藥物目前仍是臨床上治療2型糖尿病的常用口服藥物之一，具有相當(dāng)重要的臨床地位。