治療2型糖尿病的基石

閭倩 石勇銓

二甲雙胍是目前口服降糖藥物中降糖療效最強(qiáng)、應(yīng)用最廣泛的藥物，也是研究證據(jù)最充分、衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)效益最高的藥物。

二甲雙胍的“坎坷之路”

早在20世紀(jì)50年代，法國醫(yī)生讓·斯特恩發(fā)表報(bào)道，向世界宣稱二甲雙胍可以作為用來治療糖尿病的藥物。隨之，雙胍類藥物苯乙雙胍等也陸續(xù)上市。但正當(dāng)雙胍家族嶄露頭角之時(shí)，醫(yī)生在臨床應(yīng)用中發(fā)現(xiàn)，苯乙雙胍可能會(huì)誘發(fā)一種死亡率極高的并發(fā)癥，即乳酸性酸中毒，因此，苯乙雙胍很快被“踢”出了市場(chǎng)。二甲雙胍作為雙胍家族中的一員，雖然化學(xué)結(jié)構(gòu)與苯乙雙胍略有不同，并且乳酸中毒的發(fā)生概率要低很多，但深受牽連，一度在退市邊緣掙扎。

這一狀況直至1979年出現(xiàn)轉(zhuǎn)折，英國醫(yī)生哈羅德·西姆沃斯提出了糖尿病的不同分型，2型糖尿病是非胰島素依賴型，以胰島素抵抗為主，而二甲雙胍在抑制胰島素抵抗方面表現(xiàn)優(yōu)異。同時(shí)隨著循證醫(yī)學(xué)時(shí)代的到來，以英國前瞻性糖尿病研究為開始，一個(gè)接一個(gè)的大型臨床試驗(yàn)研究均發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍不但能降低血糖、不導(dǎo)致體重增加，還可以降低心血管疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)、提高總體生存率。2005年國際糖尿病聯(lián)盟建議，將二甲雙胍作為2型糖尿病治療的一線藥物。自此，二甲雙胍的命運(yùn)徹底改變。

近些年來，各類糖尿病指南及專家共識(shí)指出，對(duì)于2 型糖尿病，除非存在特殊禁忌，均應(yīng)從確診開始就使用二甲雙胍治療，且聯(lián)合治療方案中也應(yīng)包括二甲雙胍，進(jìn)一步奠定了二甲雙胍在糖尿病治療領(lǐng)域的王者地位。

適應(yīng)證有哪些

目前認(rèn)為，一旦確診為糖尿病，除非存在使用禁忌或藥物不耐受，都應(yīng)該首先選擇二甲雙胍進(jìn)行治療。二甲雙胍的適用人群不僅包括超重或肥胖的2型糖尿病患者，也適用于體重正常的2型糖尿病人群，療效和不良反應(yīng)均與患者的體重指數(shù)無關(guān)，臨床中應(yīng)避免“二甲雙胍只適用于超重/肥胖患者”的誤區(qū)，使盡可能多的患者受益。另外，著名的國外糖尿病預(yù)防研究發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍能夠有效降低糖尿病前期人群發(fā)生2型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)。我國的糖尿病指南也推薦，對(duì)于糖尿病高危人群，如生活方式的干預(yù)效果不佳，可予以二甲雙胍等藥物干預(yù)。

禁忌證有哪些

1.中重度腎功能不全（腎小球?yàn)V過率eGFR <45毫升/分）。

2.缺氧性疾病。

3.嚴(yán)重感染和外傷、外科大手術(shù)、臨床低血壓等。

4.已知對(duì)鹽酸二甲雙胍過敏者。

5.急、慢性代謝性酸中毒。

6.酗酒者。

7.接受血管內(nèi)注射碘化造影劑者（暫停）。

8.維生素B₁₂、葉酸缺乏未糾正者。

如何正確服用

二甲雙胍起效最小劑量為500毫克/天，最佳有效劑量為2 000毫克/天，成人最大劑量為2 550毫克/天，療效呈劑量依賴效應(yīng)，所以在可耐受的情況下，應(yīng)逐漸加量至最佳有效劑量（即2 000毫克/天），以使患者血糖達(dá)標(biāo)并得到長(zhǎng)期良好控制。

由于二甲雙胍降血糖的作用方式與其他藥物不同，因此，它可以與其他所有降糖藥物聯(lián)合應(yīng)用，包括磺脲類、噻唑烷二酮類、格列奈類、α-糖苷酶抑制劑、二肽基肽酶4抑制劑（DPP-4）、胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）、胰島素和最新上市的鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（SGLT-2）等，可以獲得更加強(qiáng)大的降糖作用。尤其是使用胰島素治療的患者聯(lián)合使用二甲雙胍，可以進(jìn)一步改善血糖控制和減少胰島素用量，并減少胰島素治療引起的體重增加。

二甲雙胍的服藥時(shí)間主要取決于劑型。如果是腸溶片，胃腸道副作用比較小，可以在飯前、飯中或飯后服用;如果是非腸溶片，則盡量在飯后服用，以減少胃腸道不良反應(yīng)，進(jìn)餐對(duì)二甲雙胍療效的影響并不明顯。

用藥后注意事項(xiàng)

服用二甲雙胍的患者如需做造影檢查，如冠脈造影檢查和治療等，需要根據(jù)其腎臟情況決定是否停用。如果腎小球?yàn)V過率（eGFR）>60毫升/分，檢查當(dāng)天停用二甲雙胍即可;如有中度腎功能不全（eGFR在45～60毫升/分之間），在注射碘化造影劑48小時(shí)前必須停止服用二甲雙胍，在檢查完成48小時(shí)后且復(fù)查腎功能，如無惡化的情況，則可以恢復(fù)服用。

曾經(jīng)有報(bào)道，長(zhǎng)期服用二甲雙胍可能減少維生素B₁₂在胃腸道的吸收，導(dǎo)致身體維生素B₁₂的缺乏，使血紅蛋白減少，甚至出現(xiàn)巨幼紅細(xì)胞性貧血。但是該研究并未得到專家們的廣泛認(rèn)可，目前全球長(zhǎng)期服用二甲雙胍的患者達(dá)上億，相關(guān)報(bào)道卻甚少。因此，是否需要檢查維生素B₁₂，需要根據(jù)醫(yī)生的判斷決定。

二甲雙胍與地高辛、西咪替丁、雷尼替丁、氨苯蝶啶、甲氧芐嘧啶等可能會(huì)影響腎功能的藥物合用時(shí)，需要注意監(jiān)測(cè)血糖。

不良反應(yīng)有哪些

胃腸道不適 二甲雙胍臨床常見的不良反應(yīng)有胃腸道不適，包括腹瀉、惡心、嘔吐、 胃脹、乏力、消化不良等，多表現(xiàn)在治療早期（絕大多數(shù)發(fā)生于前10周）。一般建議患者從小劑量起始，逐漸加量，適時(shí)調(diào)整劑量，非緩釋制劑分次隨餐服用，減少胃腸道反應(yīng)，隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)，患者可以逐漸耐受或癥狀消失。若增加劑量之后發(fā)生了較嚴(yán)重的胃腸道反應(yīng)，可先將二甲雙胍劑量降至之前較低的劑量，待耐受后再嘗試增加劑量。

乳酸性酸中毒 二甲雙胍導(dǎo)致乳酸性酸中毒發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加也是經(jīng)常被提及的，但是發(fā)生率非常小，來自全球的資料分析，發(fā)生率大概與青霉素過敏的概率相似。以往認(rèn)為，在嚴(yán)重腎功能不全的患者中發(fā)生乳酸性酸中毒的風(fēng)險(xiǎn)增加，但是近期的研究報(bào)道并不能證實(shí)。乳酸性酸中毒的癥狀包括惡心嘔吐、頭暈、虛弱、呼吸困難、肌肉疼痛等。如患者出現(xiàn)乳酸性酸中毒的嚴(yán)重癥狀或體征，應(yīng)該立即就診。

二甲雙胍的優(yōu)勢(shì)

二甲雙胍具有肯定的降糖療效、良好的安全性和耐受性，對(duì)體重沒有不利影響，并且價(jià)格較低廉，這些特點(diǎn)使得二甲雙胍較其他傳統(tǒng)降糖藥物具有一定優(yōu)勢(shì)。另外，二甲雙胍還有一些已證實(shí)的降糖外的額外收益，如心血管保護(hù)作用、改善血脂和脂肪肝（非酒精性）、腫瘤抑制作用和治療多囊卵巢綜合征等。

近年來部分研究表明，使用二甲雙胍治療與肺癌、前列腺癌、直腸癌等癌癥風(fēng)險(xiǎn)降低相關(guān)。這些抗癌作用的證據(jù)雖在基礎(chǔ)研究及少數(shù)觀察性研究得到證實(shí)，但尚需要通過大規(guī)模的臨床研究進(jìn)一步證實(shí)。

對(duì)于肥胖的糖尿病患者，二甲雙胍的確表現(xiàn)出一定的減重效果，但它并不是減肥藥。對(duì)于單純肥胖者，在無糖尿病、無肥胖、沒有胰島素抵抗的人群中，二甲雙胍的減重效果太弱且不確切，所以不建議使用，美國食品和藥物管理局也未批準(zhǔn)它作為減肥藥使用。

二甲雙胍新進(jìn)展

近兩年越來越多的研究關(guān)注于二甲雙胍的降糖外作用。首先，二甲雙胍可影響糖尿病患者血脂水平，進(jìn)而增加胰島素敏感性，改善胰島B細(xì)胞的胰島素分泌。其次，二甲雙胍可以減重和改善非酒精性脂肪性肝病，并且可治療多囊卵巢綜合征相關(guān)的月經(jīng)失調(diào)、改善月經(jīng)狀況、恢復(fù)排卵，治療雄激素過多癥狀如多毛、痤瘡等。另外還有些研究涉及到二甲雙胍可有調(diào)節(jié)腸道菌群、抗感染、延長(zhǎng)壽命以及延緩包括阿爾茨海默病和帕金森病在內(nèi)的神經(jīng)退行性疾病等作用，但這些都還需要長(zhǎng)期的臨床觀察及研究來進(jìn)一步明確。

（石勇銓主任醫(yī)師每周一下午、周四上午有專家門診，每周二上午有特需門診）