益腎法治療女性更年期抑郁癥的神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制探析*

徐紅丹 ，張 博 ，劉秀敏 ，黃樹明

女性更年期抑郁癥（FCD），是抑郁癥的一個(gè)亞型，一般更年期首次發(fā)病，以悲觀絕望、焦慮緊張為主要癥狀，并伴有失眠多夢、心悸盜汗等軀體癥狀。性別差異是抑郁癥患病的顯著特征之一，女性患病風(fēng)險(xiǎn)是男性的2倍，而因雌激素水平突然下降，女性在更年期患FCD的風(fēng)險(xiǎn)更是正常女性的3～5倍[1]。FCD治療尚無療效確切而不良反應(yīng)小的藥物，中醫(yī)辯證認(rèn)為FCD多屬腎陰虛火旺，治療以益腎滋陰之法[2]。文章結(jié)合FCD關(guān)聯(lián)領(lǐng)域研究的最新進(jìn)展對“益腎”治療FCD的現(xiàn)代科學(xué)機(jī)制進(jìn)行探討。

1 抑郁癥的發(fā)病機(jī)制

1.1 單胺類神經(jīng)遞質(zhì)缺乏學(xué)說 經(jīng)典的單胺類神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說認(rèn)為突觸間隙局部5－HT及NE等單胺類神經(jīng)遞質(zhì)缺乏是抑郁發(fā)病的原因。但是臨床研究發(fā)現(xiàn)，盡管選擇性5－HT再攝取抑制劑可以在給藥后數(shù)分鐘內(nèi)增加腦內(nèi)突觸間隙的5－HT濃度，而臨床上往往需要數(shù)周才能改善患者臨床癥狀[3]。提示抑郁癥的發(fā)病機(jī)制并非只是單純的神經(jīng)遞質(zhì)水平的改變。

1.2 海馬神經(jīng)元再生障礙學(xué)說 近年諸多研究顯示，抑郁癥的發(fā)生與海馬區(qū)域神經(jīng)細(xì)胞的萎縮和壞死有關(guān)，抑郁癥患者海馬體積、容量較正常人明顯縮小，海馬容量減小且縮小的程度與抑郁的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[4－5]。另一方面，動物研究亦證實(shí)，抑郁癥大鼠海馬CA3錐體神經(jīng)元出現(xiàn)萎縮和死亡，海馬神經(jīng)元增殖減少、樹突萎縮、錐體神經(jīng)元凋亡增多[6－7]。這些研究提示抑郁癥中樞病變區(qū)在海馬，并且與海馬的結(jié)構(gòu)改變和神經(jīng)元損傷、凋亡、增殖等功能密切相關(guān)。近年有學(xué)者提出的“海馬神經(jīng)元再生障礙說”[8]得到了許多動物實(shí)驗(yàn)及臨床研究的支持[9]。

海馬是大腦邊緣系統(tǒng)重要結(jié)構(gòu)，參與人的本能、情感、學(xué)習(xí)記憶等功能，容易接受老齡、缺氧等病理學(xué)因素以及應(yīng)激、恐懼等心理學(xué)因素的影響而損傷。“海馬－穹窿－乳頭體－丘腦前核－扣帶回－海馬”構(gòu)成帕帕茲環(huán)（Papez環(huán)路），是情感形式、本能相關(guān)的各種情緒等的神經(jīng)解剖基礎(chǔ)[10]。海馬齒狀回顆粒細(xì)胞層的神經(jīng)前體細(xì)胞成年后也一直保持著分化新生的能力。成年腦神經(jīng)元新生現(xiàn)象是指成年后在學(xué)習(xí)記憶等生理以及腦缺血、癲癇等病理過程中，神經(jīng)前體細(xì)胞能夠生成新的神經(jīng)元以適應(yīng)這些過程的需要。研究表明，在成年小鼠腦室旁區(qū)每天約有3萬個(gè)新生細(xì)胞沿喙側(cè)向嗅球遷移[11]，而成年大鼠海馬齒狀回區(qū)每天約有1萬個(gè)新生細(xì)胞補(bǔ)充向顆粒細(xì)胞層[12]。海馬齒狀回新生的神經(jīng)元主要參與到學(xué)習(xí)記憶回路、Papez環(huán)路參與情感情緒調(diào)節(jié)，如果海馬神經(jīng)元新生功能障礙，新生神經(jīng)元數(shù)量減少，腦的情緒調(diào)節(jié)能力即受到影響[13－14]。“海馬神經(jīng)元再生障礙”學(xué)說得到了許多臨床工作的證實(shí)，有研究表明許多抗抑郁治療藥物或物理治療方法均有通過促進(jìn)神經(jīng)元再生而起作用[15]。三環(huán)類抗抑郁藥可在數(shù)分鐘內(nèi)增加突觸間隙內(nèi)單胺類遞質(zhì)的濃度，但產(chǎn)生抗抑郁作用卻要2～6周，而這個(gè)時(shí)間與神經(jīng)前體細(xì)胞經(jīng)增殖、遷移和分化為成熟神經(jīng)元的時(shí)間相吻合[16]。長期應(yīng)用抗抑郁藥可促進(jìn)成年大鼠腦內(nèi)神經(jīng)元再生，如果神經(jīng)元再生被遏制，抗抑郁藥效會消失[17－18]。各種原因?qū)е碌暮ｑR神經(jīng)元再生障礙都可能導(dǎo)致抑郁癥發(fā)生。因此，保護(hù)海馬神經(jīng)元，激活其內(nèi)源性神經(jīng)前體細(xì)胞，促進(jìn)成年腦海馬神經(jīng)元新生成為治療抑郁癥的關(guān)鍵。

2 關(guān)于FCD發(fā)病機(jī)制的探析

2.1 雌激素撤退誘發(fā)的海馬神經(jīng)元新生障礙FCD發(fā)病的神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制尚不清楚。唯一明確的是更年期雌激素撤退是誘發(fā)FCD的直接原因，但其具體機(jī)制尚未見報(bào)道。從前述的抑郁癥的神經(jīng)元再生障礙理論來分析，更年期時(shí)雌激素缺乏引起的海馬神經(jīng)元新生障礙應(yīng)當(dāng)是FCD發(fā)病的關(guān)鍵。腦是雌激素作用的靶組織，雌激素對中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有廣泛的生理效應(yīng)，具有保護(hù)和促進(jìn)神經(jīng)元再生作用。特別是雌激素通過增加海馬神經(jīng)元再生影響海馬形態(tài)[19]。諸多實(shí)驗(yàn)結(jié)果均對此提供支持性證據(jù)，如外源性的雌二醇能夠通過調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖調(diào)節(jié)神經(jīng)元細(xì)胞再生，給予雌二醇能夠短期增加去卵巢大鼠齒狀回細(xì)胞再生[20－22]。在給予雌二醇48 h后注射黃體酮能夠逆轉(zhuǎn)神經(jīng)元細(xì)胞的增殖[23]，說明發(fā)情期神經(jīng)元再生不是由黃體酮水平增加而產(chǎn)生的，是升高的雌二醇促進(jìn)了神經(jīng)元的增殖。另有報(bào)道發(fā)現(xiàn)雌二醇水平升高能夠增加去卵巢大鼠神經(jīng)元的存活率，減少其凋亡[20，23]。雌激素促進(jìn)海馬神經(jīng)元新生機(jī)制可能是通過其核受體進(jìn)行調(diào)節(jié)，雌激素核受體包括ERα和ERβ，其中ERα主要分布在性腺器官，在海馬區(qū)低表達(dá)或無表達(dá)，而ERβ在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中表達(dá)更高，很可能是發(fā)揮主要作用的雌激素受體。更多動物實(shí)驗(yàn)顯示，選擇性ERβ受體激動劑可顯著縮短抑郁模型鼠在強(qiáng)迫游泳、懸尾等實(shí)驗(yàn)中的不動時(shí)間，并增加了海馬齒狀回（DG）區(qū)的BDNFmRNA的表達(dá)，腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）釋放量增加，而ERα受體激動劑卻無此效果，對ERβ基因敲除小鼠進(jìn)行補(bǔ)充雌激素治療后，抗抑郁作用消失，同時(shí)BDNF表達(dá)量沒有變化，說明雌激素可通過ERβ通路增加BDNF的表達(dá)及釋放產(chǎn)生抗抑郁作用[24]。筆者實(shí)驗(yàn)室前期研究表明，面對同等強(qiáng)度的慢性刺激，與sham組相比，去卵巢小鼠會更早出現(xiàn)抑郁樣行為，并伴有海馬的組織學(xué)損傷及凋亡[25]。通常情況下雌激素保護(hù)海馬神經(jīng)元抵抗壓力性應(yīng)激損傷并促進(jìn)新生。因此不難理解，女性更年期體內(nèi)雌激素（Estrogen）水平的突然下降，會直接影響到海馬神經(jīng)元的抗應(yīng)激損傷能力和新生功能，是FCD發(fā)病的主要原因。

2.2 更年期HPA軸功能相對亢進(jìn) 在應(yīng)激反應(yīng)中，下丘腦－垂體－腎上腺軸（HPA）扮演著最后公路的角色。下丘腦中包含了促皮質(zhì)酮釋放激素（CRH）神經(jīng)元，其主要存在于下丘腦室旁核（PVN），CRH神經(jīng)元釋放CRH到垂體，垂體接受信號后釋放促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）到外周循環(huán)，經(jīng)過血液循環(huán)到達(dá)腎上腺，促進(jìn)了皮質(zhì)酮（CORT）的分泌，而皮質(zhì)酮又可流經(jīng)大腦，作用于中樞皮質(zhì)酮受體。機(jī)體面對各種壓力事件時(shí)處于應(yīng)激狀態(tài)，HPA軸功能相對亢進(jìn)，壓力信號被大腦皮層感受，將信號傳至下丘腦，再通過HPA軸的功能增強(qiáng)，使血中CORT水平增高。而海馬神經(jīng)元富含CORT受體，對CORT的反應(yīng)敏感，長期高水平的CORT會導(dǎo)致海馬神經(jīng)元的應(yīng)激損傷[26]。生理水平的雌激素對海馬有重要的保護(hù)作用，更年期婦女雌激素水平下降，缺乏雌激素保護(hù)的海馬對抗應(yīng)激損傷（高水平的CORT）能力減弱。而HPG與HPA功能又相互影響，有研究顯示卵巢激素可能在某些方面會降低HPA軸的應(yīng)激反應(yīng)，HPA軸也反過來影響HPG，在HPA軸功能亢進(jìn)時(shí)HPG軸的功能會受到一定程度的抑制[27－28]。更年期婦女HPG功能衰退，對HPA軸應(yīng)激反應(yīng)的抵抗能力減弱，形成“更年期→HPG軸功能↓←→HPA軸功能↑”的惡性循環(huán)。各種負(fù)性壓力事件更容易引起HPA軸功能亢進(jìn)，使血中CORT水平增高，損傷缺乏雌激素保護(hù)的海馬神經(jīng)元。因此更年期婦女HPA功能亢進(jìn)也是FCD發(fā)病的重要原因。

3 中醫(yī)學(xué)對FCD發(fā)病的認(rèn)識

歷代中醫(yī)典籍中并無抑郁癥之病名，根據(jù)其癥候可屬“郁癥”范疇，國家中藥管理局頒布的《中醫(yī)病癥診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》中，將“郁病”分為陰虛火旺、肝氣郁結(jié)等5個(gè)類型，F(xiàn)CD屬于陰虛火旺，其發(fā)作時(shí)以與處境不相符的心境低落為主，從悶悶不樂到悲痛欲絕，甚至發(fā)生木僵，并伴有虛煩少寐，情緒低落，手足心熱等[29]，治療以益腎滋陰降火為主。

中醫(yī)學(xué)“腎”與西醫(yī)學(xué)之“腎”的概念不同，《素問·上古天真論》言：“女子七歲，腎氣盛，齒更發(fā)長；二七而天癸至，任脈通，太沖脈盛，月事以時(shí)下，……七七，任脈虛，太沖脈衰少，天癸竭，地道不通，故形壞而無子也。”“腎”主生殖的功能可概況為現(xiàn)代生理學(xué)的下丘腦-垂體-性腺軸（HPG）的整體功能，而此功能的執(zhí)行者是性激素及其受體。《靈樞·經(jīng)脈篇》曰：“人始生，先成精，精成而腦髓生。”“腎主骨，生髓通于腦。”“腎藏精，精充髓，髓榮腦。”腎生髓，心主神，脊髓上通頭顱內(nèi)，聚髓為腦，故稱“腦為髓海”，腦有主持精神思維活動的功用，故李時(shí)珍稱之為“元神之府”。可見，腎髓乃為腦之物質(zhì)結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)而心神為腦之外在功能表現(xiàn)。更年期時(shí)，腎（HPG軸）的功能衰退，腎精匱乏，髓海失充，神失所養(yǎng)，情志郁結(jié)故發(fā)展成抑郁樣表現(xiàn)，與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)因缺乏雌激素保護(hù)而海馬易出現(xiàn)神經(jīng)元新生功能障礙的理論相吻合。又因腎陰虧損不能制陽，致虛火上炎，出現(xiàn)口干少津、五心煩熱、煩躁易怒等癥狀，與HPA軸亢進(jìn)臨床表現(xiàn)一致。

4 “益腎”治療女性更年期抑郁癥的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)機(jī)制

女性的性成熟和衰退與腎的功能關(guān)系密切，在腎氣作用下天癸出現(xiàn)和消失。益腎可以增強(qiáng)雌激素效應(yīng)。動物實(shí)驗(yàn)顯示補(bǔ)腎中藥能上調(diào)去勢動物下丘腦ERβ、ERβmRNA的表達(dá)[30]，并提高其與配體的結(jié)合能力[31]。益腎中藥對ER數(shù)量的影響可以在一定程度上彌補(bǔ)激素水平的不足。在受體質(zhì)量方面，補(bǔ)腎中藥可增加受體-配體的結(jié)合能力，即在雌激素水平過低的情況下，能放大雌激素-雌激素受體系統(tǒng)的信號[32]。益腎可調(diào)節(jié)雌激素效應(yīng)而糾正HPA軸功能偏亢，減少CORT對神經(jīng)元的損傷[33]。有報(bào)道左歸丸可明顯提高去卵巢大鼠海馬雌激素受體β（ERβ）表達(dá)，增強(qiáng)雌激素在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中情感調(diào)節(jié)功能，改善去卵巢大鼠的驚恐反應(yīng)[34]。

綜上，中醫(yī)的補(bǔ)腎和現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的雌激素補(bǔ)充具有同一性。“益腎”通過增強(qiáng)腦內(nèi)雌激素效應(yīng)而促進(jìn)海馬新生神經(jīng)元再生，同時(shí)通過改善HPG軸功能而糾正HPA軸的亢進(jìn)，下調(diào)CORT水平以減少海馬神經(jīng)元損傷。最終發(fā)揮抗抑郁作用。結(jié)合抑郁癥發(fā)病機(jī)制、雌激素的中樞作用以及中醫(yī)學(xué)“腎”實(shí)質(zhì)等關(guān)聯(lián)領(lǐng)域的最新研究進(jìn)展，闡述了“益腎”治療FCD的神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制。益腎可以促進(jìn)海馬神經(jīng)元新生，并糾正HPA亢進(jìn)降低腦內(nèi)CORT水平，從而發(fā)揮治療FCD的作用。文章為FCD治療以及中醫(yī)學(xué)益腎健腦理論的現(xiàn)代科學(xué)解釋提供了新思路。

[1] Minami A,Matsushita H,Leno D,et al.takahashi.Improvement of neurological disorders in postmenopausal model rats by administration of royal jelly [J].Chimacteric the Journal of the International Menopause Society,2016,19(6):568-573.

[2] 井慧如.肝腎同法治療抑郁癥臨床觀察[D].北京：中國中醫(yī)研究院,2009：28-30.

[3] Sanford M,Boyle M,McCleary L,et al.Apilot study of adjunctive family psychoeducation in adolescent major depression:feasibility and treatment effect[J].Am Acad Child Adolesc Psychiatry,2006,45(4):386-495.

[4] Egger K,Schocke M,Weiss E,et al.Pattern of brain atrophy in elderly patients with depression revealed by voxel-based morphometry[J].Psychiatry Res,2008,164(3):237-244.

[5] McEwen BS.Plasticity of the hippocampus:adaptation to chronic stress and allostatic load[J].AnnN Y Acad Sci,2001,933(3):265-277.

[6] Maggio N,Segal M.Differential modulation of long-term depression by acute stress in the rat dorsal and ventral hippocampus[J].J Neurosci,2009,29(27):8633-8638.

[7] Scheiderer CL,Smith CC,McCutchen E,et al.Coactivation of M(1)muscarinic and alphal adrenergic receptors stimulates extracellular signal-regulated protein kinase and induces long-term depression at CA3-CA1 synapses in rat hippocampus[J].J Neurosci,2008,28(20):5350-5358.

[8] MD,Hen R,et.A neurogenic theory of depression gains momentum[J].Mol Interv,2003,3(8):441-444.

[9] Reeves AJ,Gould E.Nat Neurosci.Adult hippocampal neurogenesis in depression[J].2007,10(9):1110-1115.

[10]Cassano HL,et al.Lineage analysis of quiescent regenerative stem cells in the adult brain by genetic labelling revealsspatiallyrestricted neurogenic niches in the olfactory bulb[J].Eur J Neurosci,2001,30(1):9-24.

[11]Hypoxic-ischemic brain injury activates early hippocampal stem/progenitor cells to replace vulnerable neuroblasts[J].Hippocampus,2008,164(3):237-244.

[12]PeterDuus,MathiasBahr.DuusNeurologisch-topischeDiagnostik[M].北京：海洋出版社，2016:265-269.

[13]Miles DK,Kernie SG.Hypoxic-ischemic brain injury activates early hippocampalstem/progenitorcellstoreplacevulnerableneuroblasts[J].Hippocampus,2008,18(8):793-806.

[14]Anacker C,Zunszain PA,Cattaneo A,et al.Antidepressants increase human hippocampalneurogenesis by activating the glucocorticoid receptor[J].Molecular Psychiatry,2011,16(7):738-750.

[15]Piubelli C,Vighini M,Mathe AA,et al.Escitalopram modulates neuron-remodelling protein in a rat gene-evironment interaction model of depression as revealed by proteomics[J].Int J Neuro-psychopharmacol,2011,14(6):796-833.

[16]Boldrini M,Underwood al.Antidepressants in-crease neural pro－genitor cells in the human hippocampus[J].Neuropsychopharmacology,2009,34(11):2376-2389.

[17]Sahay A,Hen R.Adult hippocampal neurogenesis in depression[J].Nat Neurosci,2007,10(9):1110-1115.

[18]Wong J,Hyde TM,Cassano HL,et al.Promoter specific altera-tions of brain-deribed neurotrophic factor mRNA in schizophrenia[J].Neuroscience,2010,169(3):1071-1084.

[19]Galea LA.Gonadal hormone modulation of neurogenesis in the dentate gyrus of adult male and female rodents[J].Brain Res Rev,2008,57(2):332-341.

[20]Tanapat P,Hastings NB,Gould E.Ovarian steroids influence cell proliferation in the dentate gyrus of the adult female rat in a doseand time-dependent manner[J].J Comp Neurol,2005,481(3):252-265.

[21]Banasr M,Hery M,Brezun JM,Daszuta A.2001.Serotonin mediates oestrogenstimulationofcellproliferationintheadultdentategyrus[J].Eur J Neurosci,2001,14:1417-1424.

[22]Barha CK,Lieblich SE,Galea LA.Different forms of oestrogen rapidly upregulate cell proliferation in the dentate gyrus of adult female rats[J].J Neuroendocrinol,2009,21(3):155-166.

[23]McClure RE,Barha CK,Galea LA.17b-Estradiol,but not estrone,increases the survival and activation of new neurons in the hippocampus in response to spatial memory in adult female rats[J].Horm Behav,2013 63:144-157.

[24]Sarvari M,Kallo I,Hrabovszky E,et al.Long-Term estrogen receptor beta agonist treatment modifies the hippocampal transcriptome in middle-aged ovariectomized rats[J].Cellular Neuroscience,2016,6（149）:387-389.

[25]Tanapat P,Hastings NB,Gould E.Ovarian steroids influence cell proliferation in the dentate gyrus of the adult female rat in a doseand time-dependent manner[J].J Comp Neurol,2005,481(3):252-265.

[26]Hryhorczuk C,Sharma S,Fulton SE.Metabolic disturbances connecting obesity and depression[J].Front Neurosci,2013,7(10):1-14.

[27]Young EA,Midgley AR,Carlson NE,Brown MB.Alteration in the hypothalamic-pituitary-ovarian axis in depressed women[J].Arch Gen Psychiatry,2000,57(12):1157-62.

[28]Ochedalski T,Subburaju S,Wynn PC,et al.Interaction bAlteration in the hypothalamic-pituitary-adrenal axis activity[J].J Neroendocrinal,2007,19(3):189-197.

[29]國家中藥管理局發(fā)布.《中醫(yī)病癥診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[M].南京：南京大學(xué)出版社，1994,7(1)：20.

[30]楊文斌,王文健,費(fèi)震宇.補(bǔ)腎中藥對去勢后大鼠雌激素受體作用的實(shí)驗(yàn)研究[J].中西醫(yī)結(jié)合學(xué)報(bào),2006,4(1):26-29.

[31]蔡 晶,杜 建,曹志云.補(bǔ)腎中藥對雄性大鼠神經(jīng)系統(tǒng)雌激素受體β的影響[J].中國現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志,2007,17(24):2957-2960

[32]王大偉,鄧秀蘭,牛建昭,等.淫羊藿及淫羊藿苷在小鼠體內(nèi)雌激素樣作用的實(shí)驗(yàn)研究[J].北京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào),2009,32(3):164-166.

[33]Bao AM,Hestiantoro A,Van Someren.EJ,et al.Colocalization of corttrophin-releasing hormone and estrogen receptor-alpha in the paraventricular nucleus in mood disorders[J].Brain.2005,128:1301-1313.

[34]黎霄羽,姜 迎,王小云.補(bǔ)腎法對去卵巢大鼠驚恐反應(yīng)及海馬雌激素受體β表達(dá)的影響[J].中華中醫(yī)藥雜志,2013,28(5):1552-1555.