“馬兜鈴酸致癌事件”帶來的警示與思考

劉國信+楊果平

近日，“馬兜鈴酸”成了熱搜詞。2017年10月18日，國際著名期刊《科學》旗下的《轉化醫學》子刊發表題為“馬兜鈴酸及其衍生物與臺灣和整個亞洲的肝癌廣泛相關”的封面文章。文章稱，研究人員通過對全世界共計1400多個肝癌樣本的測序分析，得出了亞洲肝癌的發生與馬兜鈴酸暴露存在相關性的結論。在國內含馬兜鈴酸的中藥不算少見，那么，含有馬兜鈴酸的中藥究竟還能不能用？如何看待中藥的安全性問題呢？

何為馬兜鈴酸？危害有多大？

馬兜鈴酸也被稱為馬兜鈴總酸、增噬力酸或木通甲素，是一類具有強烈致癌性和腎毒性的硝基菲羧酸。這類有機化合物天然存在于馬兜鈴科植物中，而這些植物曾廣泛被用作中草藥。據相關資料，自然界中含有馬兜鈴酸成分的植物主要為馬兜鈴科植物，共8屬約600余種。我國產4屬約70余種，包括馬兜鈴屬、馬蹄香屬、細辛屬、線果兜鈴屬植物，但也不是所有馬兜鈴科植物都含馬兜鈴酸。

傳統中醫理論認為，馬兜鈴屬的中草藥具有利尿、抗感染、消炎和抗蛇毒等功效。最常見的含馬兜鈴酸的中藥材主要有青木香、天仙藤、馬兜鈴、尋骨風、朱砂蓮、細辛和關木通等等。含馬兜鈴酸的中草藥和中成藥曾用于治療風濕、痛風、傷口化膿等多種病癥，并廣泛應用在減肥和減輕女性經期癥狀上。

不過，現代醫學研究發現，馬兜鈴酸具有明顯的腎毒性。最初報道見諸于上世紀60年代，當時只因是個例并未引起醫學界的重視。1992年，比利時爆發了一起醫療事故，該國很多婦女因為服用香港生產的一款“減肥中藥”而導致急性腎衰竭。比利時布魯塞爾自由大學發表研究論文認為，這些婦女的腎衰竭是因為減肥中藥中一種叫“馬兜鈴酸”的成分導致的。更進一步的研究發現，大量中藥都含有“馬兜鈴酸”，所以國外把這種腎病叫做“中草藥腎病”（國內把這種病稱為“馬兜鈴酸腎病”），引起世界廣泛關注。

此后，澳大利亞、德國、埃及、委內瑞拉、英國、日本等許多國家相繼出現相關報道。隨著國際上對“馬兜鈴酸”研究的不斷深入，證實馬兜鈴酸能引發的基因突變數量高于煙草和紫外線，是目前已知能導致基因突發的最強遺傳毒物。馬兜鈴酸不僅能引起腎臟的基因突變，而且具有極強的腎毒性和較強的致癌作用，可以造成腎炎、尿毒癥，還可導致輸尿管癌、腎盂癌、膀胱癌等。隨著醫學證據增多，2003年，世界衛生組織下屬的國際癌癥研究中心將馬兜鈴酸列為潛在的致癌物質。

其實，早在十幾年前，國際醫學界就已經對含有馬兜鈴酸的藥物喊停。1999年，英國藥物安全委員會（CSM ）建議應立即禁止使用含有馬兜鈴酸的植物藥，同時英國醫藥管理局（MCA ）也提出對馬兜鈴在全英范圍內進行暫時性禁用。2000年，美國FDA命令停止進口和銷售已知含有和懷疑含有馬兜鈴酸的原料和成品，多達70余種中藥材被列入名單。2001年，世界衛生組織提出對馬兜鈴酸藥物的藥物警報。

隨后，我國香港、臺灣地區也先后宣布停止進口及銷售含有馬兜鈴酸的中藥材。2003年，國家食品藥品監督總局取消關木通的藥物標準，同時《中國藥典》從2005 年開始取消了記錄中含有馬兜鈴酸的中草藥。2012年，所有的馬兜鈴酸類物質被升級為I類致癌物。目前列入I類致癌物質的還有黃曲霉毒素、煙草、酒精飲料等共116種。

近年來，關于中草藥導致肝損傷的報道很多，相關研究也越來越多。俗語說“是藥三分毒”，不論是西藥還是中草藥，都可能增加肝臟代謝負擔，甚至引起肝臟毒性。其實，據相關統計顯示，中藥不良反應的發生率仍遠低于化學藥品。以2013年的數據為例，藥品不良反應/事件報告按藥品類別統計，化學藥占81.3%、中藥占17.3%、生物制藥占1.4%。

最近，為了規避含馬兜鈴酸藥材帶來的風險，國家食品藥品監督管理總局要求，所有把含馬兜鈴酸藥材作為原料生產的企業，都要對其產品進行安全性評價，限期提供評估結論，逾期未能提供評估結論，要停止生產，注銷藥品批準文號；有評估結論的，要提出風險控制措施，經藥品審評中心審評后，對獲益大于風險的修改完善說明書，對風險大于獲益的予以淘汰。此外，將對上市的含馬兜鈴酸產品進行專項檢查，加強檢驗檢測，嚴厲打擊違法生產、經營行為。同時，要加強中成藥基礎性研究，開展相關藥材和中成藥使用的流行病學調查，有針對性地對國家藥品不良反應監測數據中肝損傷病例進行系統分析，并組織技術機構和專家對含馬兜鈴酸藥材和中成藥進行風險評估，研究采取慎用、限用、停用等風險控制措施。

規范中藥使用迫在眉睫。

很多人習慣性地相信一個說法：中藥經過了千百年的實踐，不會有什么問題。認為中藥來源天然，是安全、有效、無毒的，因而也不需要檢驗。其實，這個認知也是片面的。

近年來，隨著全球進入老齡化社會等原因，包括中藥在內的傳統療法在世界各地的運用愈來愈廣泛，中醫藥迎來難得的發展機遇。然而，不斷曝光的中藥安全性事件卻對中醫藥的發展及走向世界產生了極大的負面影響。

藥品具有毒副作用是公認的，在存在毒副作用的前提下，衡量和調整毒性與藥效之間的關系，就成為安全使用中藥的關鍵。雖說“是藥三分毒”，但是有病時又不得不用藥。馬兜鈴酸致癌的研究提醒我們，對于含有馬兜鈴酸的藥物要非常謹慎，對于藥物性肝損傷的問題不容忽視。沒有哪種藥能夠治療百病，也沒有哪味藥適合大劑量長期服用。長期大劑量使用任何藥物，都可能出現藥物毒副作用，濫用中藥、中成藥同樣會導致嚴重后果。

事實上，從古到今，中醫從未否定過中藥的毒性。早在戰國時期的《黃帝內經》中就有“蜂螯有毒可療疾”的記載。《本草綱目》中亦有說明，如“有大毒”“不宜久服”“不作內服”等；還有“然中有毒，須其疾廖而止，過當則傷和，是以微其劑也”。說的就是“藥中是有毒的，必須病好了就停藥，過量了就會打破和諧，所以給你的劑量要少”的意思。可見，中醫對于中藥的毒性并非視而不見，關鍵是把握好這把“雙刃劍”。

專家表示，要避免中藥不良反應，首先要規范中藥臨床使用。此外，中藥不良反應中有相當部分并非醫院臨床使用不當造成的，比如，有的患者盲目聽信電桿廣告和網絡游醫而隨意應用；有的患者私自購買中藥，甚至將中藥當補品、當零食來食用。這些都是十分危險的。endprint