高滲鹽水治療急性腦水腫的研究進展

薛麗平+梁新強+劉亞虎

【摘要】 顱腦損傷、腦腫瘤、腦出血及蛛網膜下腔出血等許多神經外科疾病均能引起腦水腫，進而引起顱內壓（intracranial pressure，ICP）增高。顱內壓增高被認為是急性腦水腫患者死亡的主要原因，ICP的有效控制與患者預后有著密切的聯系。作為臨床上經典的降顱內壓藥物，甘露醇的療效備受認可，但其嚴重的副作用也逐漸受到重視，尋找更加安全有效的治療成為目前研究的熱點。本研究表明高滲鹽水可以有效治療腦水腫，降低ICP，尤其是對甘露醇不能控制的高顱壓也能起效，并且高滲鹽水在治療上可以避免甘露醇脫水治療所引起的副作用如急性腎功能不全和反跳性腦水腫等，高滲鹽水在治療急性腦水腫比傳統的甘露醇療法更具優勢。本文對高滲鹽水在急性腦水腫和ICP增高的治療應用中作一綜述。

【關鍵詞】 高滲鹽水； 腦水腫； 顱內壓增高

【Abstract】 Craniocerebral trauma，brain tumor，cerebral hemorrhage and subarachnoid hemorrhage and many other diseases in Department of Neurosurgery can cause cerebral edema，and further cause intracranial pressure （intracranial pressure，ICP） increased.Intracranial hypertension is considered main cause of death in patients with acute cerebral edema， effective controlling intracranial pressure is an import prognostic factor in patients with acute cerebral edema.As a classic drug for reducing intracranial pressure，the efficacy of mannitol has been recognized， but its serious side effects have been gradually seen，and the search for more safe and effective treatment has become the focus.The research indicate that hypertonic saline can not only effectively control cerebral edema and reduce the ICP，especially for high intracranial pressure that mannitol can not control，but it can avoid the side such as acute renal failure and relapse of cerebral edema due to mannitol dehydration treatment.In the treatment of acute cerebral edema， hypertonic saline get more advantages.This article reviews the application of hypertonic saline in the treatment of brain edema and controlling intracranial pressure.

【Key words】 Hypertonic saline； Cerebral edema； Intracranial hypertension

First-authors address：Guangxi Medical College，Nanning 530021，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2017.34.042

許多神經外科疾病均能引起腦水腫，進而引起顱內壓（intracranial pressure，ICP）增高。顱內壓增高被認為是急性腦水腫患者死亡的主要原因，ICP的有效控制與急性腦水腫患者預后有著密切的聯系[1-4]。控制ICP是一個復雜的多元化治療，包括機械通氣、脫水療法、腦脊液引流、外科減壓等[5]。甘露醇作為臨床上經典的降顱內壓藥物其療效備受認可，但其具有一定的局限性且長期使用可引起急性腎功能不全和反跳性腦水腫等嚴重的副作用。自1988年高滲鹽水（Hypertonic saline，HS）首次被報道用于治療對甘露醇無法控制的難治性顱內高壓以來，HS在臨床的應用日益廣泛。HS用于神經外科疾病引起的腦水腫和ICP增高的治療中，成為目前研究的熱點。本文就HS的作用機制及臨床應用作一綜述。

1 HS治療腦水腫和顱內壓增高的作用機制

1.1 滲透梯度效應 HS即為氯化鈉質量分數高于0.9%的鹽水，高滲鹽水之所以能夠降低顱內壓、減輕腦水腫，是因為血腦屏障對鈉離子通透性很低，這與甘露醇相同。高滲鹽水可以建立有效的滲透梯度，促使腦、組織內的水分轉移到血管內，起到脫水作用，從而減輕腦水腫，降低ICP[6-8]。

1.2 改善腦血流 使用HS后腦血管內皮細胞和紅細胞脫水，從而改善血管內皮細胞水腫，降低毛細血管阻力和血液黏度來改善腦組織微循環，增加腦組織灌注和氧供[9-10]，HS是有效的血容量擴張劑，能改善和維持平均動脈壓，增加心排出量，從而改善腦灌注壓（cerebral perfusion pressure，CPP）。HS通過脫水作用，減輕血管內皮細胞和紅細胞水腫，使血管直徑增大，紅細胞變形能力增加，從而改善區域腦血流量，防止進一步或繼發性缺血。HS還能刺激心房利鈉肽（ANP）釋放，并抑制血管加壓素的分泌，達到增加腦血流量的作用。endprint

1.3 免疫調節作用及其他作用 腦水腫誘發腦組織急性炎癥反應，表現為炎性細胞聚集、浸潤，微循環血管擴張和血管內皮細胞損傷，HS可降低中性粒細胞在血管內的黏附、激活，減少氧自由基和細胞因子釋放，減輕血管內皮損傷[11-12]。缺血缺氧可誘導激活的小膠質細胞釋放大量TNF-α，加劇腦組織的損害。過度釋放的TNF-α可引起腦細胞特別是星形膠質細胞、小膠質細胞腫脹和變性，繼而釋放各種神經毒性因子，導致細胞毒性水腫。TNF-α是導致再灌注過程中血腦屏障通透性改變的重要炎性介質，直接損傷血腦屏障造成血管源性腦水腫。過度釋放的TNF-α亦可引起興奮性氨基酸釋放和氧自由基產生增加，從而加重血管源性腦水腫。缺血再灌注損傷可導致腦水腫的產生，同時伴有TNF-α顯著升高[13]。HS還可以通過調節恢復正常細胞內外電解質，主要是鈉離子和氯離子的濃度來協助調節腦組織的靜息電位的正常，理論上細胞膜的穩定性可促進保持血腦屏障的完整性[14]。

2 HS與甘露醇效果比較

腦組織和血管之間濃度滲透梯度的建立依賴于血腦屏障的完整性，臨床觀察到甘露醇反復使用過程中，甘露醇脫水降顱壓的作用逐漸減弱，甚至出現反跳。這可能與甘露醇逐漸通過血腦屏障進入腦組織間隙，使腦組織內滲透壓增高，血腦屏障兩側的滲透梯度減小有關，且隨著循環中甘露醇被腎臟清除，血漿滲透壓降低，反而導致血腦屏障兩側滲透梯度反轉，水再次進入腦組織，導致腦水腫加重和顱內壓反跳[15-16]。甘露醇脫水降顱壓的作用依賴于完整的血腦屏障，當血腦屏障完整性遭受損傷時，反跳現象在血腦屏障受損時更易出現。Lescot等[17]報道，高滲鹽水主要通過引起正常區域腦組織脫水而降低腦外傷患者顱內壓，由于血腦屏障的破壞反而引起外傷腦組織局部水腫加重，但與甘露醇比較，高滲鹽水降顱壓持續時間更長，且不易出現反跳。國內學者的研究也表明對于因外傷性腦水腫所致的顱內壓升高，3%HS與20%甘露醇一般均可迅速降低顱內壓，3%HS的作用持續時間比甘露醇更長，在降低顱內壓的同時可提高腦灌注壓[18]。這可能與鈉離子的滲透系數大于甘露醇，比甘露醇更不易通過血腦屏障，以及細胞膜上存在鈉泵，有利于維持細胞內低鈉濃度有關。

3 HS濃度選擇和給藥方式

目前常用的高滲鹽水濃度有3.0%、5.0%、7.5%、10.0%、23.4%，應用HS的劑量從1.0～4.0 mL/kg不等。使用HS脫水治療的理想濃度，國內外目前尚無統一定論。濃度過低則滲透壓不夠，影響療效。Hirnmelsehe[19]認為，滲透負荷的增加有助于加強HS的效能，但HS的濃度與臨床效果之間并非是線性關系。馮東俠等[20]認為對外傷性腦水腫所致的ICP升高，快速靜注3%和10%HS安全有效，能明顯降低ICP，提高CPP。兩者比較，3%HS的作用持續時間更長，且血管刺激性小。李榮國等[21]認為7.5%HS具有和甘露醇相似的降低顱內壓效應，持續時間也稍長，且無顱內壓反跳的發生，同時維持腦灌注壓方面優于甘露醇。曾紅科等[22]認為一次性使用23.4%高滲鹽水可以迅速而有效地降低顱內壓，能在保持不降低CPP、保證顱內供血的同時快速降低血壓。高滲鹽水的輸液速度及給藥方式從國內外眾多文獻中來看目前尚無統一的使用要求。

4 HS的副作用

盡管HS在治療上較甘露醇具有其獨特的優越性，但是HS也有一定的不良反應，不良反應包括高滲狀態、電解質紊亂、充血性心力衰竭、DIC、急性腎衰竭、靜脈炎、腦橋中央髓鞘溶解、ICP反跳等[22]。大多數不良反應與輸液速度和劑量有關，大劑量靜脈滴注HS會導致血液稀釋，可使血小板聚集能力下降進而導致凝血障礙[23]。持續HS治療的患者往往伴有細胞內的Na+超載，腎小球遠端小管通過增加K+-Na+交換以保持平衡，常導致低鉀血癥的發生。因此使用高滲鹽水治療過程中應注意隨訪血氣分析及血電解質，及時糾正電解質紊亂。

腦橋中央髓鞘溶解發生原因可能與血漿透壓和血鈉濃度的突然改變有關。臨床上發現高滲鹽水治療前血鈉濃度正常的患者較少發生中央性髓鞘破壞[24]。在臨床用藥時，對基礎血鈉濃度低于120 mmol/L的患者應予以特別重視。為了避免脫髓鞘病變的發生，建議應用高滲鹽水治療時應嚴密監測血鈉濃度，每天增加不應超過10～20 mmol/L[25]。ICP反跳是所有高滲液均會出現并已做過許多研究，可能與撤藥速度過快有關，應當緩慢撤藥物，一般控制在24～48 h，防止ICP反跳。

綜上所述，HS用于治療急性腦水腫安全性和有效性已得到廣泛的證實，HS具有降低ICP，改善腦水腫，增加腦灌注壓的效果，可以在一定程度上替代甘露醇治療急性腦水腫，尤其是對于甘露醇不能控制的顱內壓增高[26]。但是HS濃度選擇和給藥方式以及給藥時機目前尚無統一定論，還需要大量的臨床研究和醫學實驗進一步驗證，HS有望在神經外科治療急性腦水腫中起著更加重要的作用。

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（收稿日期：2017-08-10） （本文編輯：周亞杰）endprint