糖尿病心肌病代謝重構的分子機制

彭暢　郭潤民　吳鏗

【摘要】 糖尿病心肌病（diabete cardiomyopathy，DBCM）首先本質上是心臟的代謝性疾病，無論1型糖尿病或2型糖尿病均能引起高糖血癥、高脂血癥、高胰島素血癥和高廋素血癥等代謝紊亂，為了應對這些代謝失常心臟在代謝底物利用和能量生成發生適應性和代償性直至失代償性改變，亦即心臟的代謝重構（亦稱代謝重編程，metabolic remodeling，metabolic reprogramming），具體而言就是：糖尿病環境下，心肌細胞葡萄糖攝取減少、糖酵解和葡萄糖氧化降低，另一方面，心肌細胞游離脂肪酸（free fat acid，FFA）吸收增加、β氧化提高，隨之而來的是細胞能量代謝效率降低，伴隨耗氧增加和活性氧（reactive oxygen species，ROS），若超過內源性抗氧化能力，此即氧化應激（oxidative stress），進而導致心肌細胞死亡和間質纖維化。糖尿病心臟代謝重構主要是由葡萄糖和脂肪酸攝取和氧化代謝的蛋白與酶介導，而這些蛋白的表達受PPAR-α、PPAR-β等核轉錄因子的調控，提示PPARs活性與表達改變是心臟代謝重構的重要分子機制。

【關鍵詞】 糖尿病心肌病； 代謝重構； 氧化應激； 過氧化物酶體增殖物激活受體

Molecular Mechanisms of Metabolic Remodeling in Diabete Cardiomyopathy/PENG Chang，GUO Runmin，WU Keng.//Medical Innovation of China，2017，14（35）：144-148

【Abstract】 First of all ，the essence of diabetic cardiomyopathy（DBCM） is a metabolic disease of the heart，regardless of type 1 diabetes or type 2 diabetes can cause hyperglycemia，hyperlipidemia，hyperinsulinemia and high hyperleptinemia and other metabolic disorders，in order to deal with these metabolic disorders occurred in the cardiac metabolic substrate utilization and energy generation and adaptive compensatory until decompensated chang.Metabolic remodeling of the heart，specifically：under diabetic context，myocardial cells decreased glucose uptake both glycolysis and glucose oxidation，on the other hand，increased free fatty acid absorption and beta oxidation，followed by lower efficiency of cell energy metabolism，augmented oxygen consumption and production of reactive oxygen species，which exceeds the endogenous antioxidant capacity，and lead to oxidative stress，cell death and myocardial interstitial fibrosis.Diabetic cardiac metabolic remodeling is mainly mediated related protein and enzyme that implicated in glucose and fatty acid uptake and oxidation，these proteins regulated by PPAR-α，PPAR-β transcription factor，suggesting that expression and activity of PPARs is an important molecular mechanism of cardiac metabolic remodeling.

【Key words】 Diabete cardiomyopathy； Metabolic remodeling； Oxidative stress； Peroxisome proliferators-activated receptors

First-authors address：Affiliated Hospital of Guangdong Medical University，Zhanjiang 524001，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2017.35.040

糖尿病心肌病定義為與血管并發癥無關的心臟疾病，被認為是改變糖尿病代謝環境的后果之一。主要通過利用碳水化合物（葡萄糖和乳酸）和心臟中的脂肪酸來滿足對ATP形式能量的恒定需求。能量底物的利用取決于許多因素，激素在該過程中起主要作用，如瘦素和脂聯素。由于心肌連續工作，心臟具有非常高的能量需求。在生理條件下，產生能量的主要底物是脂肪酸（ATP生產的60%～90%）、葡萄糖和乳酸。在非缺水條件下，通過脂肪酸和碳水化合物的氧化提供了95%以上的能量需求，可以從氧氣消耗量估計心肌能量消耗。這些底物對總體能量生產的貢獻是一個動態過程，并且生理適應，如胎兒到新生兒過渡[1]以及與疾病狀態相關的變化已經很好地建立了起來[2-3]。心臟發揮代謝的靈活性，心肌底物利用取決于底物的可用性、營養狀況和運動水平。由于葡萄糖作為更有活力的底物，健康的心臟能夠在應激條件下轉換為葡萄糖，如缺血、壓力過載或心力衰竭。有趣的是，諸如增加脂肪酸攝取或脂肪酸氧化的干預[4-7]，導致類似于糖尿病心肌病的改變，糖尿病模型中底物代謝恢復正常則反轉了這些變化[8]。這些研究表明，底物代謝改變在糖尿病心肌病發展中起重要作用。Randle等[9]首先發現：高水平的脂肪酸進一步降低葡萄糖使用量。endprint

1 心肌細胞碳水化合物代謝的變化

兩種葡萄糖轉運蛋白GLUT1和GLUT4參與心肌細胞基礎和胰島素介導的葡萄糖攝取。GLUT1顯示肌膜局部化，代表基礎心臟攝取。另一方面，GLUT4位于細胞池中，胰島素有助于將該轉運蛋白定位于肌膜[10]。最近，已經記錄了AMP依賴性蛋白激酶（AMPK）介導的和胰島素依賴性的這種轉運蛋白攝取的葡萄糖[11]。已經提出，GLUT4對肌膜的數量和易位的減少在糖尿病中降低葡萄糖代謝中起重要作用。

在已經確定心臟功能障礙的db/db小鼠中報道了糖酵解和葡萄糖氧化的降低，因為代謝參數和心臟功能都在過表達GLUT4的轉基因小鼠中恢復正常，所以得出結論：受損的底物代謝與糖尿病心肌病之間存在因果關系[12]。糖酵解調控中的關鍵酶是磷酸果糖激酶（Phosphofructokinase，PFK）-1，是催化果糖-6-磷酸磷酸化以產生果糖-1，6-二磷酸的酶。PFK-1活性被檸檬酸和乙酰輔酶A抑制，并被低ATP/ADP比活化[12]。由于糖尿病心臟中脂肪酸氧化增加，檸檬酸鹽水平的增加可能有助于抑制PFK-1，因此有助于糖酵解。在葡萄糖攝取和代謝的轉錄水平上，Isfort等[12]報道了過表達過氧化物酶體增殖物激活受體（PPAR）-α的轉基因小鼠中，GLUT4和PFK表達均較低，PDK4表達較高。 GLUT4和PFK的抑制可能不是PPAR-α過表達的直接結果，但與PPAR-α介導的底物代謝改變有關。另一方面，PDK4（pyruvate dehydrogenase kinase 4）的增加可能與PPAR-α過度表達有關，因為PPAR-α配體先前已被證明可激活該酶[6-7]。PPAR轉錄因子家族的另一個成員是PPAR-δ。PPAR-δ是心臟中主要的形式，調節心臟底物代謝，糖尿病心臟中PPAR-δ表達降低[13-14]。然而，另一項類似的研究報告說，過表達PPAR-β/δ的小鼠沒有累積心肌脂質，心臟功能正常；相反，心臟葡萄糖轉運和糖酵解酶在PPAR-β/δ轉基因中被激活[15]。

心肌葡萄糖代謝中的另一個限制步驟是丙酮酸脫氫酶復合物（PDH），其催化丙酮酸向乙酰輔酶A的不可逆轉化。當PDH激酶（PDK）磷酸化并且由PDH磷酸酶誘導時，活性脫磷酸化PDH的量減少。丙酮酸氧化的速率不僅取決于磷酸化狀態，還取決于其底物（丙酮酸，NAD+和CoA）和產物（NADH和乙酰輔酶A）的濃度。因此，通過脂肪酸氧化的增加而導致線粒體乙酰輔酶A的增加，抑制了丙酮酸氧化。實際上，PDH磷酸化形式的活化在糖尿病模型中降低[7]。此外，PDK-4是PPAR-α的靶標之一，過表達PPAR-α的小鼠中PDK-4的上調與葡萄糖氧化降低有關[16]。丙酮酸轉化成乙酰CoA的抑制導致糖酵解中間體的積累和轉移到二酰基甘油生物合成中，這有助于二酰基甘油敏感蛋白激酶C（PKC）同種型的活化。最近，一種PKC同種型PKC-β的抑制顯示在糖尿病舒張功能衰竭的轉基因小鼠模型中保持心臟功能[17]。

關于人類糖尿病心臟碳水化合物利用的報道是有爭議的。1型糖尿病患者的研究報道，心肌中碳水化合物攝入量較低或不變[18-19]。在2型糖尿病中，與對照組相比，糖尿病患者的GLUT4蛋白水平降低約30%[20]。然而，其他研究報道，在2型糖尿病中，心臟葡萄糖攝取沒有受到損害[21]，僅在具有高甘油三酯血癥的2型糖尿病患者[22]和血漿脂肪酸增加的情況中降低。因為葡萄糖仍然可以通過質量作用進入細胞，如1型糖尿病心臟中的高葡萄糖池所證明的[12]，糖代謝不太可能在糖尿病攝入水平上受到調節，盡管胰島素的抗性發生損傷。

乳酸鹽是體內心肌ATP產生的另一個潛在底物[23]，但是關于乳酸氧化的糖尿病相關改變的數據相對較少。當乳酸和葡萄糖是用于ATP生產的灌流液中的唯一底物時，觀察到來自糖尿病大鼠的心臟中相對于葡萄糖氧化的乳酸氧化相對較大的降低。在這些條件下，非丙酮酸脫氫酶依賴的乳酸氧化酶的特異性抑制被建議[24]。ZDF大鼠的心臟也表現出較低的乳酸氧化[25]。乳酸鹽對糖尿病心肌病的貢獻顯然需要進一步研究。

2 心肌脂肪酸代謝的改變

在糖尿病中已經報道了作為游離酸提供的脂肪酸的增加，其結合于白蛋白和作為乳糜微粒和極低密度脂蛋白中的酯類[7]。脂蛋白水平升高對心肌脂肪酸代謝的影響不清楚，心臟脂蛋白脂肪酶（LPL）活性對糖尿病心臟遞送游離脂肪酸的相對作用也不明確。在糖尿病心臟中報告了LPL蛋白和活性沒有發生改變，增加和降低，并且這種差異被認為與大鼠品系的多樣性，致糖尿病劑的劑量和糖尿病持續時間有關[26]。

游離脂肪酸通過被動擴散或通過蛋白質載體介導的途徑進入心肌細胞。這些蛋白質載體包括脂肪酸轉位酶（FAT）/CD36，脂肪酸結合蛋白（FABPpm）的質膜同種型和脂肪酸轉運蛋白（FATP）1/6。FAT/CD36在脂肪酸易位于心肌細胞的肌膜上起主要作用，因為該蛋白質顯示介導50%～60%的脂肪酸和至心臟的轉運。此外，FAT/CD36能夠在細胞胞體內和肌膜之間移位，從而調節脂肪酸攝取[4]。

脂肪酸攝入在糖尿病中增加，并導致脂肪酸氧化和三酰基甘油（TAG）儲存增加。在鏈脲霉素（STZ）誘發的1型糖尿病模型中，脂肪酸轉位酶（FAT/CD36）促進了這種增加[27]。在2型糖尿病模型中，FAT/CD36和脂肪酸結合蛋白（FATP1）的增加以及FAT/CD36向心肌細胞膜的永久遷移顯示出脂肪酸攝取的增加[28]。有趣的是，胰島素被建議上調FAT/CD36并將其轉移到肌膜中[29]。進入心肌細胞的大多數（70%～90～）的脂肪酸被氧化用于能量產生；其余的轉換為TAG[30]。非脂肪組織內過度積累的脂質或脂毒性提供非氧化過程的底物，如神經酰胺和二酰基甘油合成，可導致細胞凋亡[31]。

胰島素抵抗大鼠心肌內的TAG累積與收縮功能障礙有關， 還表明，胰島素抵抗大鼠增加了TAG累積，這降低了胰島素刺激的葡萄糖代謝[32]。雖然脂毒性誘導的心臟功能障礙的確切機制尚不清楚，但似乎與凋亡細胞死亡和底物代謝受損的結合有關。endprint

調節脂肪酸氧化最重要的一步是將脂肪酸轉運到線粒體進行進一步代謝。短鏈和中鏈脂肪酸的活化發生在基質中，不需要肉堿。然而，長鏈脂肪酸被三種肉堿依賴的酶穿梭到線粒體中。肉堿棕櫚酰轉移酶（CPT）-Ⅰ催化長鏈酰基輔酶A轉化為長鏈酰基肉堿。肉堿：酰基肉堿轉位酶（CAT）通過內線粒體膜轉運長鏈酰基肉堿，CPT-Ⅱ在線粒體基質中再生長鏈酰基輔酶A [33]。其中，CPT-Ⅰ是脂肪酸線粒體攝取的主要調節劑，并被丙二酰輔酶A變構抑制[34]。丙二酰輔酶A在心臟中的轉換是快速的。因此，心肌丙二酰輔酶A濃度取決于其通過乙酰輔酶A羧化酶（ACC）與乙酰CoA的合成與其通過丙二酰輔酶A脫羧酶（MCD）的降解之間的平衡[4]；丙二酰輔酶A水平與脂肪酸氧化速率之間建立了良好的相關性，丙二酰輔酶A水平的降低在脂肪酸氧化增加的情況下幾乎一致[18]；丙二酰輔酶A水平的降低似乎與MCD對丙二酰輔酶A降解的增加有關[18]；MCD由PPAR-α轉錄調節，除了糖尿病、空腹、高脂肪喂養和新生兒心臟中MCD的活動和表達增加；此外，PPAR-α敲除小鼠葡萄糖氧化速率增加，MCD的表達和活性降低[35]。

循環脂肪酸的增加直接改變底物代謝中的酶，因為脂肪酸及其衍生物是核受體PPAR家族的配體，其中PPAR-α及其共激活因子過氧化物酶體增殖激活受體-γ共激活因子（PGC）-1在心臟中特別重要；在15周齡的ob/ob和db/db小鼠中，PPAR-α信號傳導增加[36]。其他研究報道，在胰島素抵抗和2型糖尿病模型中，PPAR-α、PGC-1及其靶標的表達增加[37]。

一旦進入線粒體基質中，長鏈脂肪酰基輔酶A通過β氧化酶體系，每個循環產生一個乙酰CoA，一個NADH和一個FADH。β-氧化途徑中的關鍵酶是β-羥基酰輔酶A脫氫酶。在糖尿病大鼠線粒體中，該酶的活性顯示為正常或較高[37]。在鏈脲佐菌素-糖尿病大鼠心臟中也顯示出另一種酶，3-酮酰基輔酶A硫解酶的表達較高[8]。因此，脂肪酸的高循環水平，線粒體脂肪酸攝取的抑制減少以及正常或加速的β-氧化途徑，共同導致三羧酸（TCA）循環中，較大比例的乙酰輔酶A是由脂肪酸氧化而提供。

3 糖尿病心臟代謝重構的分子機制

DBCM本質首先是心臟的代謝性疾病。為了應對胰島素相對與絕對缺乏引起的代謝紊亂與應激狀態，心臟發生代謝重構、電生理重構以及心室重構，繼而引起心臟功能減退、心律失常。生理條件下，心臟能量代謝底物以脂肪酸和葡萄糖為主。糖尿病疾病狀態下，胰島素缺乏或抵抗引起糖脂代謝紊亂，心肌細胞代謝底物發生轉變，葡萄糖的轉運與利用受到限制，表現為心臟對葡萄糖轉運蛋白4 （GLUT4）表達減少、糖酵解及氧化速率顯著下降、葡萄糖氧化酶表達下降，脂肪酸吸收受體CD36 （C luster of Differentiation 36），also known as FAT（fatty acid translocase） 、線粒體脂肪酸代謝酶表達增加，心肌細胞幾乎完全以脂肪酸β氧化為能量來源，此即心臟的胰島素抵抗狀態（insulin resistance，IR），也就是心臟的代謝重構或代謝重編程（metabolic remodeling，代謝重構；metabolic reprogramming）。在糖尿病動物模型，心臟功能障礙同時合并脂肪酸利用增加、甘油三酯蓄積和脂質代謝的毒性中間產物如長鏈乙酰輔酶A、長鏈酰基肉堿以及H+堆積，引起ROS過度產生、線粒體解耦聯、ATP合成障礙和細胞凋亡，此即為心臟脂毒性（lipotoxicity）。胰島素抵抗及脂毒性促進了糖尿病心力衰竭的發生。可見，心臟代謝重構是DCM心肌損傷的始動環節和維持因素。

心臟特異性敲除（peroxisome proliferator-activated receptor-delta，PPAR-β）導致心肌脂肪酸代謝紊亂和脂質毒性心肌病，下調心肌脂肪酸氧化關鍵基因表達，心臟功能障礙、進展性心肌脂質沉積、和充血性心力衰竭，PPAR-β維持心肌基礎脂肪酸氧化。PPAR-β維持心肌基礎脂肪酸氧化。高脂飼料喂養后，心臟特異性敲除PPAR-β小鼠心臟脂質氧化代謝酶基因表達增加，機制可能與PPAR-α/PGC-1α激活有關；雖然如此，但是不能逆轉敲除PPAR-β小鼠心臟病理改變[6-7]。這些研究結果提示：DBCM的實質是心肌代謝重構和胰島素抵抗為基礎的心臟代謝性疾病。當然也提示了：PPAR具有非代謝的生物學作用。

心臟能量代謝重構（代謝底物的轉變），不僅是應對各種生理活動及飲食情況的適應性反應，而且也是伴隨心肌肥大、心力衰竭和心肌缺血等的重要病理生理過程[19]。PPAR-α介導的心臟能量代謝轉變（重構），也即代謝相關基因表達改變，出生后發育、短期饑餓和鍛煉運動均可引起此改變，壓力負荷誘導的心肌肥大等疾病狀態下，PPAR-α活性降低繼而脂肪酸氧化酶基因表達失調，引起心臟代謝改變。可見，PPAR-α對于維持心臟正常代謝平衡有重要作用，而且PPAR-α活性與表達改變參與了心力衰竭、糖尿病心臟疾病等病理生理過程[19]。

2型糖尿病患者（type 2 diabetes mellitus，T2DM）常見左心室向心性肥厚與心功能下降，心臟脂質沉積（脂肪變性，cardiac steatosis）和心肌能量代謝障礙可能與糖尿病心臟疾病有關。2型糖尿病患者心臟脂質沉積顯著，而能量儲備降低[磷酸肌酐（PCr）/ATP比值]。心臟脂質沉積與向心性左心室肥大呈正相關關系，心肌能量代謝狀態與左心室質量與舒張末容積比（LV mass to LV end diastolic volume ratio-LVMVR）負相關。多元逐步回歸分析結果顯示：心臟脂質沉積是左心室向心性肥厚的獨立預測指標。而且，心臟脂質沉積與心肌收縮力呈負相關關系，也是心肌收縮力的獨立預測指標[21]。由此可見，糖尿病心臟代謝重構與電生理重構及心肌重構關系密切。endprint

糖尿病心臟PPAR-α表達上調、PPAR-β表達增加引起糖脂代謝改變，提示PPARs活性與表達改變是心臟代謝重構的重要分子機制。糖尿病心臟代謝失常（脂質沉積、能量儲備降低）與心室重構和心臟收縮舒張功能減退緊密關聯。

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（收稿日期：2017-09-05） （本文編輯：程旭然）endprint