非布司他聯合秋水仙堿對高尿酸血癥患者血清NALP3、IL-1β的影響

施衛民 葉露敏 王文琴

高尿酸血癥是一種嘌呤代謝紊亂性疾病，其病理特點為血尿酸（BUA）水平升高。BUA升高是腎功能損傷、心血管疾病的獨立危險因素[1]。BUA與黃嘌呤氧化酶能引起腎臟炎癥反應及氧化應激反應，損傷腎小球內皮細胞，促進腎臟纖維化[2]。別嘌醇與秋水仙堿是臨床治療高尿酸血癥的主要藥物，能顯著降低BUA水平，但受多種因素影響，兩者在臨床的療效不盡理想[3]。非布司他是一種新型的降血尿酸藥物，能選擇性抑制黃嘌呤氧化酶，不受酶狀態的影響，不良反應發生率低。核苷酸結合寡聚化結構域樣受體3（NALP3）是炎癥反應中重要的炎性介質，當機體出現外源ATP、鉀離子外流、溶酶體裂解、活性氧均可激活NALP3炎性途徑，釋放大量IL-1β等促炎因子，引發炎癥反應。筆者對我院43例高尿酸血癥患者采用非布司他聯合秋水仙堿治療，觀察其對血清NALP3、IL-1β的影響，現將結果報道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 選取2015年1月至2016年7月在我院接受治療的高尿酸血癥患者86例。所有患者均符合《原發性痛風的診療指南》中相關診斷標準[4]，在正常飲食狀態下，2次測定BUA水平，男性＞420μmol/L，女性＞360μmol/L。排除標準：（1）慢性腎病、血液系統病變、腫瘤、藥物等繼發性高尿酸血癥；（2）心、肝、肺、腎、造血、神經等功能嚴重不足；（3）對本研究藥物過敏者；（4）30d內相關藥物治療史；（5）痛風急性發作期；（6）肝腎功能、血常規異常者；（7）高血壓、血糖控制不佳者。按照隨機數字表法分為觀察組和對照組，每組43例。觀察組男 38 例，女 5 例，年齡 43～72（51.73±5.26）歲，病程1～20（7.03±1.64）年，BMI（25.34±2.19）kg/m2，血糖（6.38±0.76）μmol/L，收縮壓（SBP）（127.68±12.51）mmHg，舒張壓（DBP）（80.95±6.18）mmHg，BUA（595.13±81.29）μmol/L，其中伴有高血壓20例，高血脂癥4例，糖尿病5例，既往痛風發作史25例。對照組男39例，女4例，年齡42～71（51.69±5.31）歲；病程 1～18（6.95±1.70）年，BMI（25.16±2.20）kg/m2，血糖（6.41±0.73）μmol/L，SBP（127.71±12.49）mmHg，DBP（80.87 ±6.20）mmHg，BUA（590.86 ±83.01）μmol/L，其中伴有高血壓19例，高血脂癥3例，糖尿病6例，既往痛風發作史23例。兩組患者性別、年齡、BMI、病程、血糖、血壓、合并癥的比較差異均無統計學意義（均P＞0.05）。本研究經醫院倫理委員會同意。所有患者均簽蜀知情同意書。

1.2 方法 觀察組采用非布司他聯合秋水仙堿治療，口服非布司他（江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，規格：40mg/片），1 次/d，40mg/次；口服秋水仙堿（昆明制藥集團股份有限公司，規格：0.5mg/片），2 次/d，0.5mg/次。對照組采用別嘌醇片聯合秋水仙堿治療，口服別嘌醇（重慶青陽藥業有限公司，規格：100mg/片），3次/d，100mg/次。秋水仙堿服用方法與觀察組相同。

1.3 療效標準 兩組患者連續治療4個月后觀察療效。參照《原發性痛風診斷和治療指南》中相關標準擬定[5]：（1）顯效，患者血清BUA水平恢復正常或降低20%以上；（2）有效，患者血清 BUA 水平降低 10%～20%；（3）無效，患者血清BUA水平降低不足10%，甚至升高。

1.4 觀察指標 于治療前后采集患者靜脈血3～5ml，應用全自動生化分析儀（BD7500型），檢測BUA水平及腎功能指標血肌酐（Scr）、血尿素氮（BUN）水平；采用酶聯免疫吸附法檢測血清IL-1β、NALP3。記錄治療過程中，兩組患者不良反應發生情況，包括上呼吸道感染、腹瀉、頭痛、肝損傷。

1.5 統計學處理 應用SPSS17.0統計軟件，計量資料以表示，治療前后比較采用配對t檢驗，組間比較采用獨立t檢驗；計數資料組間比較采用χ2檢驗，等級資料組間比較采用秩和檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者療效比較 治療4個月后，觀察組療效明顯優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者療效的比較[例（%）]

2.2 兩組患者治療前后BUA、Scr、BUN水平的比較 兩組患者治療前BUA、Scr、BUN水平比較差異均無統計學意義（均P＞0.05）；兩組患者治療后BUA水平較治療前明顯降低（P＜0.05），且觀察組明顯低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）；兩組患者治療前后Scr、BUN未發生明顯改變，差異均無統計學意義（均P＞0.05），見表2。

表2 兩組患者治療前后BUA、Scr、BUN水平的比較

2.3 兩組患者治療前后NALP3、IL-1β水平比較 兩組患者治療前NALP3、IL-1β水平比較差異均無統計學意義（均P＞0.05）；兩組患者治療后 NALP3、IL-1β 較治療前均明顯降低（均P＜0.05）；治療后，觀察組NALP3、IL-1β水平顯著低于對照組，差異均有統計學意義（均P＜0.05）。見表3。

表3 兩組患者治療前后NALP3、IL-1β水平比較

2.4 兩組患者不良反應發生情況的比較 治療過程中，兩組患者出現的不良反應均以輕中度為主，對癥治療后均基本消失。觀察組不良反應發生率顯著低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表4。

表4 兩組患者不良反應發生情況的比較[例（%）]

3 討論

非布司他屬于非嘌呤類黃嘌呤氧化酶抑制劑，分子結構中無類似于嘌呤環及嘧啶環的結果，對機體本身的嘌呤與嘧啶代謝不會產生明顯影響，并且對黃嘌呤氧化酶的還原和氧化狀態均有抑制作用，而別嘌醇的產物別嘌醇二醇僅對黃嘌呤氧化酶的還原狀態有抑制作用，這也成為非布司他降低BUA的作用優于別嘌醇的理論依據[6]。本研究結果顯示，觀察組療效優于對照組，觀察組治療后BUA降低的程度顯著優于對照組。結果進一步證實，非布司他降低BUA的作用顯著優于別嘌呤，此結果與許多結果相似[7-8]。

病理研究結果表明，高尿酸血癥與炎癥反應關系密切。NALP3是炎癥反應中重要的炎性介質，NALP3與ASC、caspase-1共同組成了炎性復合體，主要由T細胞、B細胞、單核細胞、粒細胞產生[9]。當機體出現外源ATP、鉀離子外流、溶酶體裂解、活性氧均可激活NALP3炎性途徑，釋放大量IL-1β等促炎因子，引發炎癥反應。有研究發現，NALP3與IL-1β是高尿酸血癥炎癥反應的關鍵因子，與疾病的嚴重程度具有相關性[10]。本研究結果顯示，兩組患者治療后NALP3、IL-1β水平明顯降低，而觀察組降低的程度明顯優于對照組，說明非布司他能進一步減輕高尿酸血癥的炎癥反應，其可能機制為非布司他能進一步降低血清BUA的水平，使機體的尿酸鹽結晶體合成降低。而尿酸鹽結晶體是屬于外源危險相關分子配體，同時作為炎性活化劑能誘導機體活血氧的生成，活性氧是激活NALP3炎性通路的重要分子，能活化NALP3分子的LRR端識別尿酸鹽結晶體，從而激活炎性體信號通路，產生并分泌大量有活血的IL-1β，引發級聯炎性反應，促進多種炎性因子TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8等的釋放，加劇炎癥反應[11]。非布司他從根本上抑制尿酸鹽結晶體的形成，降低了炎性活化劑的生成，從而減輕了炎性反應的產生。非布司他比別嘌醇降低BUA的程度更佳，因此，非布司他在減輕炎性反應作用上更佳。

本研究結果發現，兩組患者治療前后Scr、BUN的水平無明顯改變，觀察組治療后Scr、BUN水平較治療前有下降趨勢，說明非布司他減輕炎癥反應的作用對改善腎功能具有一定的積極作用。高尿酸血癥患者的炎癥反應是由多種因素相互作用、相互影響，本研究僅從NALP3炎性通路的角度闡述了非布司他的抗炎作用對預后具有一定的積極意義[12]。本研究結果還發現，觀察組的不良反應發生率顯著低于對照組。別嘌醇的不良反應發生率較高可能的機制為，別嘌醇對機體本身嘌呤代謝有一定影響。非布司他的不良反應較低與蔡輝等[13]研究結果相似。

綜上所述，非布司他聯合秋水仙堿能顯著降低高尿酸血癥患者的BUA的水平，抑制NALP3、IL-1β的釋放，對減輕炎癥反應具有積極意義。

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