心臟驟停患者復蘇成功后甲狀腺激素水平的變化

夏金明 賴登攀 呂世進 魏霞

心臟驟停（CA）患者經持續缺血缺氧和心肺復蘇（CPR）后再灌注啟動的一系列炎癥反應和氧化應激損傷，介導了細胞的繼發性損傷，使CA患者的最終存活率仍徘徊在9.6%的低水平[1]。非甲狀腺疾病綜合征（NTIS）是指機體在危重、應激、創傷等情況下，下丘腦-垂體-甲狀腺軸功能發生紊亂導致對甲狀腺功能參數的影響，表現為血清甲狀腺激素水平降低，而甲狀腺本身無器質性病變。在臨床中發現CPR患者存在不同程度的甲狀腺激素水平下降，出現NTIS，其發生機制也尚不明確，與復蘇后炎癥反應有無關聯目前尚無定論。筆者觀察了31例CA患者CPR成功后血清超敏C反應蛋白（hs-CRP）、降鈣素原（PCT）、TT3、TT4、游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）、游離甲狀腺素（FT4）及促甲狀腺激素（TSH）水平變化，并對其相關性進行分析，探討炎癥反應在復蘇后NTIS中的作用。

1 資料和方法

1.1 一般資料 選取我院2012年1月至2017年6月經CPR成功并存活≥12h的CA患者31例，男18例，女 13例，年齡 18～94（65.13±20.86）歲。CA 原因：腦出血5例，窒息5例，呼吸衰竭4例，心肌梗死4例，室顫3例，氣胸2例，房室傳導阻滯、高鉀血癥、自縊、電擊傷、過敏性休克各1例，病因不明確3例。排除甲狀腺疾病及CPR前hs-CRP和PCT升高者，并剔除CPR后12h內死亡者。

1.2 CA與CPR成功標準 CA標準：（1）意識喪失；（2）大動脈搏動消失；（3）心電圖或心電監護示室顫、無脈性心電活動或心室靜止。CPR成功標準：（1）觸及大動脈搏動；（2）出現自主心律；（3）聞及心音且收縮壓≥60mmHg，并維持30min以上。

1.3 CPR措施 所有患者CA后立即按照2015年美國心臟協會與心血管急救指南進行標準CPR[2]，包括胸外心臟按壓、氣管插管并給予有效人工通氣支持，心電監護示室顫者立即予以電擊除顫，同時建立靜脈通道，應用復蘇藥物。

1.4 方法 所有患者均于CPR成功后12h抽取外周靜脈血10ml，采用免疫熒光干式定量法檢測血清hs-CRP、PCT水平（中翰盛泰生物技術股份有限公司hs-CRP、PCT試劑盒），采用微粒子化學發光免疫法測定血清TT3、TT4、FT3、FT4及 TSH 水平（Abbott Ireland Diagnostics Division TT3、TT4、FT3、FT4、TSH 試劑盒）。并對出現 NTIS與未出現NTIS患者進行累積生存率比較。甲狀腺功能參考范圍：TT30.88～2.41nmol/L，FT32.63～5.70pmol/L，TT462.68 ～150.80nmol/L，FT49.01 ～19.05pmol/L，TSH 0.35～4.94mIU/L。NTIS 診斷：TT3或 FT3降低 （TT3＜0.88nmol/L，FT3＜2.63pmol/L），TSH、TT4、FT4正常或稍降低。根據hs-CRP＞10mg/L分為hs-CRP升高組與對照組；按PCT＞2ng/ml分為PCT升高組與對照組。

1.5 統計學處理 應用SPSS18.0統計軟件，計量資料以表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗，hs-CRP、PCT與甲狀腺激素水平各指標之間的關系分析采用Pearson相關。生存率分析采用壽命表法。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 CPR患者NTIS發生率及各分組情況 31例患者中18例出現NTIS，發生率58.06%。hs-CRP升高組23例，占74.19%，hs-CRP對照組8例，占25.81%；PCT升高組22例，占70.97%，PCT對照組9例，占29.03%。

2.2 hs-CRP升高組與對照組甲狀腺激素水平的比較hs-CRP升高組 TT3、FT3、TSH均低于對照組（均P＜0.05），但TT4、FT4比較差異均無統計學意義（均P＞0.05），詳見表1。

表1 hs-CRP升高組與對照組甲狀腺激素水平的比較

2.3 PCT升高組與對照組甲狀腺激素水平的比較 PCT升高組 TT3、FT3、TT4、FT4、TSH 與 PCT 對照組間比較差異均無統計學意義（均P＞0.05），詳見表2。

表2 PCT升高組與對照組甲狀腺激素水平的比較

2.4 甲狀腺激素與hs-CRP、PCT相關性分析

2.4.1 甲狀腺激素與hs-CRP相關性分析 TT3、FT3、TSH 與 hs-CRP均呈負相關（r=-0.491、-0.529、-0.420，均P＜0.05）；TT4、FT4與 hs-CRP 均無相關（r=0.025、-0.019，均P＞0.05）。詳見圖1-3。

2.4.2 甲狀腺激素與PCT相關性分析 TT3、FT3、TT4、FT4、TSH 與 PCT 均無相關（r=0.189、0.213、0.187、0.264、-0.042，均 P ＞0.05）。

2.5 生存分析 NTIS組中位生存期為5.86d，未出現NTIS組中位生存期為23d，未出現NTIS組累積生存率高于NTIS組，差異有統計學意義（P＜0.05），詳見圖4。

3 討論

圖1 TT3與hs-CRP相關關系圖

圖2 FT3與hs-CRP相關關系圖

圖3 TSH與hs-CRP相關關系圖

圖4 未出現NTIS組與NTIS組累積生存函數圖

1963年Oppenheimer首次報道NTIS，它是指在不以甲狀腺為原發疾病，在危重、急慢性炎癥、部分代謝性疾病或應用某些藥物時，下丘腦-垂體-甲狀腺軸相關指標發生變化的綜合征，表現為血清TT3、FT3下降，TT4、FT4、TSH正常或下降[3]。目前，對NTIS的研究主要集中在冠心病、慢性阻塞性肺疾病、腫瘤、肝腎疾病等領域，其在急危重癥中特別是在心肺復蘇中的研究較少。Wang等[4]在關于ICU危重患者的一項前瞻性觀察研究中發現，FT3是預測病死率的最為有力的非獨立預測因素。Facktor等[5]研究發現，犬CA經CPR恢復自主心律后 12h 血清中 TT3、FT3、TT4、FT4、TSH 明顯減低。因此本研究以復蘇后12h為觀察點，測定血清甲狀腺激素水平。本研究發現31例患者CPR成功12h后有18例患者出現NTIS，發生率58.06%。CA及CPR后發生NTIS的確切機制目前尚不清楚，周乃勝等[6]認為，可能有以下幾種機制介入其中：CA導致腦組織缺血缺氧，引起不同程度的腦水腫、腦細胞損害，從而引起下丘腦-垂體-甲狀腺軸功能紊亂，使甲狀腺激素水平下降；應激狀態下，糖皮質激素、生長激素、胰高血糖素大量分泌，能抑制促甲狀腺激素釋放激素（TRH）及TSH的分泌，影響甲狀腺激素水平。再者，CA患者血清游離脂肪酸及膽紅素增高，白蛋白降低，使肝細胞攝入T4障礙，同時，CPR后肝細胞缺血/再灌注損傷，肝細胞內I型碘化酪氨酸脫碘酶濃度及活性下降，抑制T4向T3的轉化。此外，CPR過程中經常使用多巴胺、糖皮質激素等藥物能抑制TSH的分泌，導致甲狀腺激素水平的下降。

CA時、CPR過程中及復蘇后機體經歷全身缺血缺氧、再灌注損傷，大量致炎細胞因子及炎癥介質釋放入血，同時抗炎介質過度表達，致促炎介質/抗炎癥介質平衡失調。同時，腸道黏膜屏障功能明顯下降，細菌移位，機體再次遭受打擊，引發全身炎癥反應綜合征，進而導致多器官功能障礙綜合征。可見炎癥反應在CA及復蘇后綜合征中起了關鍵性的作用。CRP是機體在應激狀態下由肝臟合成的一種典型的急性時相反應蛋白，在炎癥和組織損傷后12h，其濃度即有明顯升高，是一個反映炎癥的非特異性正相關指標[7]。PCT為降鈣素的前體物質，無激素活性，生理狀態下主要由甲狀腺C細胞合成，健康人血清中含量極低。在機體出現炎癥反應，特別是發生膿毒血癥時其濃度明顯升高，并與疾病的嚴重程度呈正相關[8]。與hs-CRP相比，PCT在炎癥方面尤其是細菌感染者都有高度的特異度和靈敏度，在其濃度＞2ng/ml時特異度達到95%以上[9-10]。因此本研究選擇2ng/ml作為分組的界值。

本研究發現TT3、FT3、TSH與hs-CRP呈負相關，hs-CRP 升高組 TT3、FT3、TSH 均低于正常組（均P＜0.05），而與PCT無相關，且兩組無統計學差異（P＞0.05）。筆者分析認為，CA導致全身缺血缺氧，數秒鐘內即可引起機體強烈的應激反應，神經、體液、免疫、內分泌等發生劇烈變化，經有效的CPR，ROSC后全身各組織器官又將面臨再灌注損傷，導致內皮細胞功能障礙、大量氧自由基釋放、細胞內鈣超載、線粒體功能障礙，導致一系列生理、生化紊亂[11]。因此CA患者的病理過程不僅僅是炎癥反應參與其中。hs-CRP在反映炎癥反應方面的特異性較差[12]，在多種感染及非感染性因素如急性心肌梗死、創傷、休克、心臟驟停、外科手術、應激、腫瘤浸潤等均可升高，當肝功能明顯受損者hs-CRP水平低，可引起假陰性結果。正是因為其非特異性的特點，才表現出本研究的結果，而PCT的炎癥特異性卻得出與hs-CRP不同的結論，這也反過來進一步證實了復蘇后綜合征不僅僅是炎癥反應參與了其發病過程。

當前CA患者的預后仍無明顯改善，生存率難以有質的提高，治療手段無大的發展。國內外多項研究表明[13-14]，NTIS與患者心力衰竭、呼吸衰竭、腎衰竭的進展相關，對病情產生負面效應，是影響患者預后的獨立危險因素。本研究發現，未出現NTIS組累積生存率高于NTIS組，因此，干預炎癥反應可能會改善甲狀腺激素水平，降低NTIS的發生率，提高生存率。而甲狀腺激素替代治療可否提高CA患者的預后，目前尚無客觀的依據和定論，我們會在以后的實驗中繼續進行相關研究。

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