不同劑量的活性維生素D治療糖尿病腎病療效的系統評價

石天聞 周迪夷 牟新

近年來，我國糖尿病和糖尿病腎病的發病率均呈上升趨勢。無論是1型還是2型糖尿病，30%～40%的患者會出現腎臟損害，在2型糖尿病中，大約有5%的患者在被診斷為糖尿病的同時已存在糖尿病的腎臟損害[1]。面對如此龐大的群體，預防糖尿病腎病的發生和延緩其進一步的發展是刻不容緩的。許多研究表明，維生素D的缺乏與多種疾病有關[2]，但在腎臟疾病中尤為突出，糖尿病腎病患者最具代表性[3-4]，并且病情越重，維生素D的水平越低。有動物實驗顯示，維生素D的缺乏會提高RASS系統的活性[5]。另外，維生素D水平越低，胰島素抵抗越明顯[6]。近年來，有大量研究在血管緊張素轉化酶抑制劑（ACEI）或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）治療的基礎上使用活性維生素D，來降低蛋白尿和保護腎臟。因此，為了證實活性維生素D對糖尿病腎病的治療是有效的，筆者將對已發表的活性維生素D治療糖尿病腎病的臨床隨機對照試驗進行系統評價，現將結果報道如下。

1 資料和方法

1.1 文獻檢索 通過檢索英文數據庫PubMed、MEDLINE和中文數據庫CBM、CNKI、中文萬方數據庫、維普數據庫，收集從建庫至2016年12月30日已公開發表關于活性維生素D治療糖尿病腎病的相關文獻。中文檢索詞：維生素 D、骨化三醇、1,25-羥維生素 D3、1α維生素D3、糖尿病腎病。英文檢索詞：Vitamin D、calcitriol、1,25-OH Vitamin D3、1α-Vitamin D3、diabetic nephropathy。

1.2 納入與排除標準 納入標準：（1）研究類型：隨機對照試驗（RCT），不受發表限制，無論是否采用盲法，納入漢語和英文文獻。（2）研究對象：符合1999年WHO 2型糖尿病診斷標準，無嚴重肝、腎功能異常，無嚴重心血管疾病，排除其他原因引起的慢性腎病，符合mogensen糖尿病腎病分期的診斷。（3）干預措施：治療組為活性維生素D聯合ACEI或ARB治療；對照組為安慰劑聯合ACEI或ARB治療。（4）觀察指標：①24h尿蛋白水平；②糖化血紅蛋白；③血肌酐；④超敏C反應蛋白；⑤血鈣離子濃度；⑥腎小球濾過率（GFR）。排除標準：研究為病例對照研究、綜述、病例報告、評論、重復、回顧性研究；無對照組；無法獲取文獻全文，結局指標不相符；動物實驗；樣本量太小；隨訪時間＜4周的臨床研究；明確診斷為非糖尿病腎病的其他慢性腎病患者。

1.3 文獻質量評價與資料提取 根據納入排除標準篩選文獻，并按預先的表格來收集資料。根據Cochrane風險偏倚評價工具[7]對納入研究的隨機分配方法、分配隱藏、盲法、數據完整性、選擇性報告研究結果以及其他偏倚等方面進行質量評價。針對每一個納入的研究，針對上述 6 條作出“是”（低度偏倚）、“否”（高度偏倚）、“不清楚”（缺乏相關信息或者偏倚情況不確定）的評價[8]。

1.4 統計學處理 應用RevMan5.3統計軟件。臨床試驗組與對照組的比較采用標準差（SMD）或均差（MD）及95%可信區間（CI）作為效應指標，繪制森林圖，并采用Z檢驗進行綜合分析。采用χ2檢驗分析各研究間的異質性。當各研究間存在統計學異質性時（P＜0.1，I2＞50%），采用隨機效應模型進行Meta分析；否則采用固定效應模型進行Meta分析。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 文獻檢索結果及質量評價 共檢索到國內外文獻558篇。通過閱讀題目和摘要，排除非隨機對照試驗，重復發表，非臨床研究文獻，初篩獲得59篇，再進一步閱讀全文，排除分組不均衡，干預措施不符合納入標準等39篇，最終納入20個研究，包括1 450例患者，其中治療組856例，對照組594例。文獻基本情況見表1。納入文獻的質量評價見圖1。

2.2 Meta分析結果

2.2.1 活性維生素D對24h尿蛋白的影響 共納入18篇文獻，其中使用劑量為0.25μg/d活性維生素D 6篇，數據間無統計學異質性，采用固定效應模型進行Meta分析（圖1）；劑量為0.5μg/d活性維生素D 3篇，因為樣本數量太少，異質性太大，不予分析討論；劑量為0.25～0.5μg/d活性維生素D 8篇，數據間存在統計學異質性，采用隨機效應模型進行Meta分析（圖2）。0.25μg/d及0.25～0.5μg/d分別顯示：治療組的24h尿蛋白量比對照組低[MD=-0.46，95%CI=（-0.56，-0.36），P＜0.01] 、[MD=-0.22，95%CI=（-0.32，-0.12），P＜0.01] ，差異均有統計學意義。

2.2.2 活性維生素D對糖化血紅蛋白的影響 共納入8篇文獻，其中使用劑量為0.25μg/d活性維生素D 3篇，數據間無統計學異質性，采用固定效應模型進行Meta分析（圖3）；劑量為0.5μg/d活性維生素D 1篇，因為樣本數量太少，異質性太大，不予分析討論；劑量為0.25～0.5μg/d活性維生素D 4篇，數據間無統計學異質性，采用固定效應模型進行Meta分析（圖4）。0.25μg/d及 0.25～0.5μg/d 分別顯示：[MD=0.01，95%CI=（-0.18，0.2），P＞0.05] 、[MD=0.01，95%CI=（-0.11，0.14），P＞0.05] ，差異均無統計學意義。

2.2.3 活性維生素D對血肌酐的影響 共納入12篇文獻，其中使用劑量為0.25μg/d活性維生素D 6篇，數據間存在統計學異質性，采用隨機效應模型進行Meta分析（圖5）；劑量為0.5μg/d活性維生素 D 3篇，數據間無統計學異質性，采用固定效應模型進行Meta分析（圖 6）；劑量為0.25～0.5μg/d活性維生素 D 3篇，數據間存在統計學異質性，采用隨機效應模型進行Meta分析（圖7）。0.25μg/d、0.5μg/d及 0.25～0.5μg/d 分別顯示：[MD=-12.60，95%CI=（-27.46，2.25），P ＞0.05] 、[MD=1.59，95%CI=（-2.12，5.31），P＞0.05] 、[MD=-4.56，95%CI=（-11.51，2.39），P＞0.05] ，差異均無統計學意義。

表1 納入系統評價研究的主要特征

圖1 0.25μg/d活性維生素D對24h尿蛋白定量的影響

圖2 0.25～0.5μg/d活性維生素D對24h尿蛋白定量的影響

圖3 0.25μg/d活性維生素D對糖化血紅蛋白的影響

圖4 0.25～0.5μg/d活性維生素D對糖化血紅蛋白的影響

圖5 0.25μg/d活性維生素D對血肌酐的影響

圖6 0.5μg/d活性維生素D對血肌酐的影響

圖7 0.25～0.5μg/d活性維生素D對血肌酐的影響

2.2.4 活性維生素D對hs-CRP的影響 共納入7篇文獻，其中使用劑量為0.25μg/d活性維生素D 2篇，數據間存在統計學異質性，采用隨機效應模型進行Meta分析（圖8）；劑量為0.5μg/d活性維生素D 2篇，數據間無統計學異質性，采用固定效應模型進行Meta分析（圖9）；劑量為 0.25～0.5μg/d 活性維生素 D 3 篇，數據間無統計學異質性，采用固定效應模型進行Meta分析（圖10）。0.25μg/d、0.5μg/d 及 0.25～0.5μg/d 分別顯示：[MD=-8.37，95%CI=（-25.11，8.37），P＞0.05] 、[MD=-0.63，95%CI=（-1.01，-0.24），P＜0.01] 、[MD=-0.55，95%CI=（-0.80，-0.30），P＜0.01] ，小劑量的活性維生素D差異無統計學意義，0.5μg/d和0.25～0.5μg/d差異均有統計學意義。

圖8 0.25μg/d活性維生素D對hs-CRP的影響

圖9 0.5μg/d活性維生素D對hs-CRP的影響

圖10 0.25～0.5μg/d活性維生素D對hs-CRP的影響

2.2.5 活性維生素D對鈣離子濃度的影響 共納入11篇文獻，其中使用劑量為0.25μg/d活性維生素D 3篇，數據間無統計學異質性，采用固定效應模型進行Meta分析（圖11）；劑量為0.5μg/d活性維生素D 4篇，數據間存在統計學異質性，采用隨機效應模型進行Meta分析（圖 12）；劑量為 0.25～0.5μg/d活性維生素 D 4篇，數據間無統計學異質性，采用固定效應模型進行Meta分析（圖13）。0.25μg/d、0.5μg/d及0.25～0.5μg/d分別顯示：[MD=0.05，95%CI=（-0.02，0.11），P ＞0.05] ，結果無統計學意義；[MD=0.29，95%CI=（-0.27，0.86），P ＞0.05] ，差異無統計學意義；[MD=0.01，95%CI=（-0.06，0.07），P＞0.05] ，結果無統計學意義。

2.2.6 活性維生素D對GFR的影響 共有2篇文獻被納入，其中使用劑量為0.25μg/d活性維生素D 1篇，劑量為0.25～0.5μg/d活性維生素D 1篇，數據間無統計學異質性，采用固定效應模型進行Meta分析（圖14），結果顯示[MD=-1.82，95%CI=（-8.69，5.05），P ＞0.05] ，結果無統計學意義。

3 討論

本系統評價共納入20個隨機對照試驗（共1 450例），其中治療組856例，對照組594例。本薈萃研究結果表明，不同劑量的活性維生素D（0.25μg/d及0.25～0.5μg/d）聯合ACEI/ARB在治療24h尿蛋白上有著顯著效果[MD=-0.46，95%CI=（-0.56，-0.36），P＜0.01] 、[MD=-0.22，95%CI=（-0.32，-0.12），P＜0.01] ，大劑量的活性維生素 D（0.5μg/d 及 0.25～0.5μg/d）聯合 ACEI/ARB類藥物對hs-CRP影響有著顯著效果[MD=-0.63，95%CI=（-1.01，-0.24），P＜0.01] 、[MD=-0.55，95%CI=（-0.80，-0.30），P＜0.01] ，而小劑量（0.25μg/d）活性維生素 D 無統計學差異，本薈萃分析的突出點是根據不同試驗所選用活性維生素D的劑量不同分成3組，將每個劑量做一個亞組分析，進一步規范了變量的范疇，更深一步探討研究活性維生素D對糖尿病腎病的影響，使得本系統評價更具科學性和可靠性。

圖11 0.25μg/d活性維生素D對鈣離子濃度的影響

圖12 0.5μg/d活性維生素D對鈣離子濃度的影響

圖13 0.25～0.5μg/d活性維生素D對鈣離子濃度的影響

圖14 活性維生素D對GFR的影響

糖尿病腎病是糖尿病常見的嚴重并發癥之一，其主要的病理特征有腎臟肥大、腎小管基底膜增厚、腎小球系膜細胞增殖及腎小管系膜區細胞外基質增多，導致腎功能減退，腎小球纖維化[29]。目前，對于維生素D作用糖尿病腎病的機制主要有抑制腎素-血管緊張素系統、抑制轉化生長因子-β、抑制炎性因子、調節免疫反應和保護足細胞等。活性維生素D3可以使細胞內鈣離子濃度上升，激活胰島B細胞分泌胰島素[30]，通過免疫調節作用抑制胰島B細胞凋亡[31]，從而發揮保護胰島的作用。當然，過多的攝入維生素D會引起維生素D中毒，主要表現有高鈣血癥，伴有口渴、惡心、嘔吐、多尿和便秘，甚至危及生命，所以在使用維生素D或者活性維生素D時，應當定期檢測血25羥基維生素D[25（OH）D] 和尿鈣的水平。

本研究依然存在不足之處，相關的隨機對照試驗有限，樣本量比較小，文獻的質量不夠高，隨訪時間也較短，觀察的指標不夠全面等，因此還需要大量的研究來證實活性維生素D對糖尿病腎病的療效。

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