老年ARDS患者硝酸甘油聯(lián)合亞低溫治療的臨床效果觀察

譚九根 歸淑華 謝建平 項(xiàng)美玲 齊宏宇

急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）是由非心源性致病因素引起、以呼吸困難和頑固性低氧血癥為臨床表現(xiàn)的綜合征，是ICU中的常見重癥，嚴(yán)重威脅患者的生命[1]。老年ARDS患者由于呼吸功能和其它各項(xiàng)身體功能退化，免疫功能下降，并常伴有高血壓、糖尿病等慢性疾病，病死率更是居高不下[2]。國內(nèi)外學(xué)者對(duì)該病的發(fā)生、發(fā)展機(jī)制尚有爭議，但肺毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞和肺泡上皮細(xì)胞凋亡，以及肺內(nèi)促炎-抗炎介質(zhì)的失衡所致肺泡-肺毛細(xì)血管通透性增加，是目前公認(rèn)的ARDS患者肺組織間接損傷因素[3]。有研究發(fā)現(xiàn)，亞低溫狀態(tài)在降低機(jī)體代謝的同時(shí)，還能減輕炎癥反應(yīng)[4]。而硝酸甘油可改善肺組織微循環(huán)[5]。筆者對(duì)近年來本院收治的老年ARDS患者采用硝酸甘油聯(lián)合亞低溫治療，并與僅采用常規(guī)治療的患者作了比較發(fā)現(xiàn)，該方法可以改善患者肺毛細(xì)血管通透性及短期療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 選取2014年2月至2016年10月我院ICU收治因肺部感染導(dǎo)致的老年ARDS患者73例，男53例，女 20 例，年齡 60～75（67.4±5.3）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合2012年ARDS柏林診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]，且診斷ARDS＜24h；（2）年齡≥60 歲；（3）接受機(jī)械通氣治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）慢性阻塞性肺疾?。–OPD）、間質(zhì)性肺疾病、肺栓塞患者；（2）其它重要臟器嚴(yán)重器質(zhì)性病變；（3）腫瘤、燒傷或血液系統(tǒng)疾病。按隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組37例與對(duì)照組36例。兩組患者性別、年齡、APACHEⅡ評(píng)分以及氧合指數(shù)等一般資料差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），詳見表1。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核同意，患者及家屬簽署知情同意書。

表1 兩組患者一般資料的比較

1.2 方法 對(duì)照組患者根據(jù)《實(shí)用重癥醫(yī)學(xué)》中的治療原則接受常規(guī)對(duì)癥處理以及原發(fā)病治療，包括器官功能支持、呼吸支持以及綜合處理[7]。機(jī)械通氣采取肺保護(hù)性通氣策略，為同步間歇指令通氣模式（SIMV），將氣道平臺(tái)壓維持≤30cmH2O。觀察組患者在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，進(jìn)行硝酸甘油治療聯(lián)合全身降溫式（亞低溫）治療。具體方法：靜脈泵入硝酸甘油0.5mg/h，同時(shí)使用BlandetrolⅡ-Model 223R型水毯式醫(yī)用控溫儀（購于美國Sub Zero公司）對(duì)患者進(jìn)行降溫，確保患者鼻咽溫度（中心體溫）在1h內(nèi)降為34～35℃，并維持連續(xù)72h，之后進(jìn)行緩慢復(fù)溫，復(fù)溫速率控制在1℃/d。

1.3 觀察指標(biāo) 分別于治療前和治療后（觀察組患者為體溫穩(wěn)定后）第1、24、48、72h進(jìn)行APACHEⅡ評(píng)分，并進(jìn)行動(dòng)脈血?dú)夥治觥３槿?ml靜脈血，經(jīng)抗凝、離心、分離和鑒定操作計(jì)數(shù)循環(huán)內(nèi)皮細(xì)胞（CEC）。使用床旁纖維支氣管鏡進(jìn)行肺泡灌洗，取灌洗液，ELISA法檢測TNF-α、肺泡表面活性蛋白A（SP-A）、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）水平，操作嚴(yán)格根據(jù)試劑盒說明書進(jìn)行。床旁脈波指示劑心排血量監(jiān)測對(duì)患者血管外肺水指數(shù)（EVLWI）和肺血管通透性指數(shù)（PVPI）進(jìn)行監(jiān)測。同時(shí)記錄兩組患者機(jī)械通氣治療與7d、28d存活率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料用表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)，不同時(shí)間點(diǎn)的比較采用重復(fù)測量方差分析；計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者不同時(shí)點(diǎn)APACHEⅡ評(píng)分與氧合指數(shù)的比較 兩組患者治療前APACHEⅡ評(píng)分與氧合指數(shù)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。治療后，兩組患者APACHEⅡ評(píng)分均有所升高，對(duì)照組治療后48、72h APACHEⅡ評(píng)分高于治療前（P＜0.05），觀察組治療后72h APACHEⅡ評(píng)分高于治療前（P＜0.05），而對(duì)照組氧合指數(shù)較治療前降低（P＜0.05）。進(jìn)一步進(jìn)行組間比較顯示，觀察組治療后24、48、72h的APACHEⅡ評(píng)分均低于對(duì)照組（均P＜0.05），氧合指數(shù)高于對(duì)照組患者（P＜0.05）。詳見表2。

表2 兩組患者不同時(shí)點(diǎn)APACHEⅡ評(píng)分與氧合指數(shù)的比較

2.2 兩組患者不同時(shí)點(diǎn)TNF-α、SP-A水平與肺毛細(xì)血管通透性的比較 兩組患者治療前TNF-α、SP-A水平與肺毛細(xì)血管通透性差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。治療后，兩組患者 EVLWI、PVPI、VEGF、CEC 和 TNF-α水平均較治療前升高，而SP-A水平較治療前降低（均P＜0.05）。進(jìn)一步組間比較顯示，治療后第72h觀察組患者 EVLWI、PVPI、VEGF、CEC 和 TNF-α 水平較對(duì)照組患者低，SP-A水平則較對(duì)照組患者高（均P＜0.05）。詳見表3。

2.3 兩組患者通氣時(shí)間與7d、28d存活率的比較 治療后，觀察組患者機(jī)械通氣時(shí)間顯著短于對(duì)照組患者（P＜0.01），7d和28d存活率高于對(duì)照組患者（均P＜0.05），詳見表4。

表3 兩組患者不同時(shí)點(diǎn)TNF-α、SP-A水平與肺毛細(xì)血管通透性的比較

表4 兩組患者通氣時(shí)間與7d、28d存活率的比較

3 討論

ARDS是ICU患者死亡的重要原因之一[8]，可由重癥肺炎、膿毒癥、創(chuàng)傷等引起，并迅速進(jìn)展為以低氧血癥為特征的呼吸困難。老年ARDS患者各項(xiàng)身體功能退化，免疫功能下降，并常伴有高血壓、糖尿病等慢性疾病，顯著增加救治難度。國內(nèi)外相關(guān)研究普遍認(rèn)為，患者肺內(nèi)促炎-抗炎介質(zhì)的失衡是發(fā)生肺泡-肺毛細(xì)血管通透性增加的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，最終導(dǎo)致ARDS的發(fā)生、發(fā)展[9]。通過降低患者肺泡-肺毛細(xì)血管通透性達(dá)到改善ARDS早期頑固性低氧血癥的目的，是ARDS治療的研究熱點(diǎn)[10]。

使用PiCCO技術(shù)對(duì)患者EVLWI與PVPI水平進(jìn)行監(jiān)測，是目前臨床上用于評(píng)價(jià)ARDS非心源性肺水腫程度的常用手段。有學(xué)者研究認(rèn)為，EVLWI水平在ARDS患者診斷和預(yù)測預(yù)后中有指導(dǎo)價(jià)值，PVPI水平可對(duì)肺水腫的類型與程度進(jìn)行鑒別[11]。本研究中觀察組患者接受亞低溫治療后，雖然EVLWI與PVPI水平較治療后第1h有所升高，但從第24h開始，兩項(xiàng)指標(biāo)均低于未進(jìn)行治療的對(duì)照組患者，提示硝酸甘油聯(lián)合亞低溫治療能夠減輕ARDS患者的肺水腫程度，可能與抑制肺泡-肺毛細(xì)血管通透性的增加有關(guān)。

有報(bào)道發(fā)現(xiàn)血漿VEGF水平在多種因素所致的急性肺損傷模型中均有上升，且與損傷程度呈正相關(guān)性[12]。還有學(xué)者研究證實(shí)肺泡上皮細(xì)胞襯液中VEGF水平在急性肺損傷（ALI）患者早期顯著下降，程度與肺損傷評(píng)分呈負(fù)相關(guān)，并在疾病恢復(fù)期緩慢上升[13]，這可能與ALI患者早期肺泡-肺毛細(xì)血管通透性增加，肺泡上皮細(xì)胞襯液中VEGF通過其進(jìn)行外周血液循環(huán)有關(guān)。而在本研究中，兩組患者VEGF水平均隨病情發(fā)展逐漸升高，且與EVLWI、PVPI水平的變化趨勢一致，提示外周血VEGF水平升高與肺泡-肺毛細(xì)血管通透性增加相關(guān)。而觀察組患者進(jìn)行硝酸甘油聯(lián)合亞低溫治療后，EVLWI、PVPI、VEGF水平均低于對(duì)照組患者，與硝酸甘油降低肺泡-肺毛細(xì)血管通透性有關(guān)。作為毛細(xì)血管通透性評(píng)價(jià)指標(biāo)的CEC在觀察組患者中更少[14]，也與上述觀點(diǎn)相符。分析其具體機(jī)制，可能有以下幾點(diǎn)：（1）硝酸甘油通過合成一氧化氮松弛血管平滑肌，減少白細(xì)胞與血小板黏附，減輕組織水腫并降低微循環(huán)通透性[15]；（2）亞低溫環(huán)境直接對(duì)VEGF的表達(dá)產(chǎn)生抑制作用[16]；（3）亞低溫環(huán)境能夠抑制VEGF與血管內(nèi)皮細(xì)胞上的受體結(jié)合；（4）VEGF功能在亞低溫環(huán)境中被抑制，減少中性粒細(xì)胞的聚集和其它炎性介質(zhì)（TNF-α等）的釋放，進(jìn)一步抑制VEGF的表達(dá)，產(chǎn)生良性循環(huán)并最終對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞起保護(hù)作用。

由細(xì)支氣管非纖毛上皮細(xì)胞和Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞分泌的SP-A的生理功能主要是維持上皮細(xì)胞和肺泡的完整性形態(tài)[17]，此外，其還在調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)和免疫功能中發(fā)揮生物學(xué)作用[18]，因此，測定SP-A水平的變化在ARDS的發(fā)展過程中有重要臨床意義。本研究顯示，SPA水平隨ARDS的發(fā)展而降低，提示Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞在ARDS的發(fā)生、發(fā)展過程中損傷加重。國外有研究發(fā)現(xiàn)，ARDS患者的Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞受損程度與TNF-α水平呈負(fù)相關(guān)[19]，這與本研究結(jié)果相符。

大量研究表明，APACHEⅡ評(píng)分和氧合指數(shù)可作為評(píng)價(jià)ARDS患者預(yù)后的重要指標(biāo)[20]，在此不做贅述。而本研究中兩組患者TNF-α、SP-A水平與肺毛細(xì)血管通透性的變化與APACHEⅡ評(píng)分和氧合指數(shù)的變化趨勢一致，再次證實(shí)肺泡-肺毛細(xì)血管通透性增加是ARDS發(fā)展的重要病理生理環(huán)節(jié)，也提示全身性亞低溫狀態(tài)能夠通過減少毛細(xì)血管通透性而縮短患者的機(jī)械通氣時(shí)間，降低7d病死率，這可能與亞低溫狀態(tài)在降低老年ARDS患者機(jī)體氧耗的同時(shí)，還能減少中性粒細(xì)胞的浸潤、細(xì)胞因子和氧自由基的釋放，抑制細(xì)胞凋亡有關(guān)[21]。

綜上所述，老年ARDS患者接受常規(guī)對(duì)癥和支持治療的基礎(chǔ)上，應(yīng)用亞低溫治療作為輔助治療手段，可改善患者早期肺氧合功能，降低肺血管通透性，減少炎癥因子釋放，縮短患者機(jī)械通氣時(shí)間，并降低短期病死率。

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