左股骨放療后骨壞死合并病理性骨折1例報告

吳旻昊，閆飛飛，孫文超，許可可，雷軍，蔡林

(武漢大學中南醫院骨科中心骨腫瘤病區，湖北 武漢 430071)

放療(radiation therapy，RT)是惡性骨腫瘤的有效治療方法之一，目前已有的多項大樣本、多中心的隨機臨床試驗，均證實了放療能顯著降低惡性骨腫瘤術后的局部復發率，改善患者總生存率[1-2]。但是，隨著其應用的日益廣泛，人們在注重療效的同時，也更加關注放療所導致的不良反應。放射性骨損傷(radiation bone injure，RBI)是指骨組織在接受射線照射后出現(臨床發現)骨損傷，一般表現為遲發性損傷，平均2.4～10.0年，其病理改變包括骨萎縮、不全骨折及骨壞死[3-4]。該病臨床表現及影像學檢查缺乏特異性，對于惡性骨腫瘤術后的患者，常被誤診為腫瘤復發。現總結我院收治的1例左股骨惡性腫瘤放療后骨壞死誤診為腫瘤復發的患者的臨床資料，初步報道如下。

1 臨床資料

53歲女性患者，因“左股骨下段腫瘤綜合治療后4年余，伴疼痛1年”，分別于2015年9月及2015年11月入我院治療。

2000年左右，患者開始出現左膝關節無痛性腫塊，不影響工作及休息，腫塊未見明顯增大，未予診治。2011年3月開始出現勞作時腫塊部位疼痛，休息后緩解，偶伴夜間痛，影響睡眠，隨后疼痛逐漸加重并伴跛行。X線片示左股骨下段可見一囊狀透光區，邊緣較光整，其內可見骨嵴，考慮良性骨腫瘤病變(見圖1)；MRI示左股骨下段骨皮質旁可見一與股骨分界不清的囊實性腫塊影，大小約6.0 cm×5.8 cm×8.2 cm，腫塊實質部分見鋸齒狀邊緣，相鄰骨髓腔內也可見以長T1長T2信號為主的異常信號影，腫塊與周邊軟組織肌肉分界尚清并壓迫周邊軟組織(見圖2)。外院意見：左股骨下段內側皮質旁異常信號，累及骨髓腔并見周邊骨膜反應，考慮腫瘤或腫瘤樣病變。2011年5月在當地醫院行“左股骨下段腫瘤切除+植骨術”，術后病檢提示：左股骨下段滑膜肉瘤，免疫組化：PCK(-)、EMA(+)、calponin(+)、CD99(-)、CD33(+)、CD34(-)、S-100(-)、CD68可疑陽性、CD163(-)、Ki67 2%(+)。6月復查MRI示，左側股骨下段見片狀異常信號，大小約5.1 cm×2.4 cm其內信號不均，周邊肌肉見高信號。診斷意見：左側股骨下段術后改變。8月再次復查MRI示，原左大腿下段滑膜肉瘤術后改變(左股骨下段骨質缺損)(見圖3)。10月開始行2周期CYV聯合ADIC方案化療(CTX、VCR、KSM、DTIC具體不詳)及放療(患者自述30次左右，具體不詳)。恢復良好，未出現疼痛。

圖1 術前X線片示左股骨下段近關節處見一囊狀透光區，邊緣較光整，其內可見骨嵴

圖2 術前MRI示左股骨下段髓腔內病變呈T1WI低信號，T2WI/FS中高信號，骨皮質旁可見囊實性腫塊影，相鄰骨髓腔內也可見以長T1長T2信號為主的異常信號影

圖3 術后MRI示左大腿下段內側滑膜肉瘤術后改變

2014年患者再次出現原病灶部位疼痛，逐漸加重并需要拄拐。2015年9月行股骨X線片及MRI示，左股骨下段可見局限性低密度影，骨皮質不連續，伴塌陷，可見骨膜反應，左股骨下段病理性骨折，考慮腫瘤復發可能性大。患者在當地住院治療效果欠佳，遂轉入我院。入院后申請原病理切片于我院病理科會診示：左股骨滑膜肉瘤，免疫組化BCL-1(-)、CD163(-)、CD68(灶+)、CD199(-)、CK(+)、Vimentin(+)、Desmin(-)、SMA(-)、Ki67 1%。申請腫瘤醫院病理科會診：(左股骨下段軟組織)彌漫性腱鞘巨細胞瘤，侵犯骨組織。IHC示：CD68(-)、CK19(灶+)、CK8/18(灶+)、EMA(+)、S100(-)、P63(-)、demin(-)、calponin(-)、CD30(-)、Ki67 1%。為進一步明確診斷及制定治療方案，于2015年9月在我院CT定位下行左股骨下段病灶穿刺活檢。病檢提示：送檢物為死骨及變性之纖維結締組織，故申請我院放化療科與病理科會診：建議先行手術治療，待大體標本病檢確診后，可考慮行放療。經過多學科討論建議患者行切開活檢，明確病理診斷，患者拒絕。出院后未行診療，疼痛性質如前，拄拐伴跛行。2015年12月患者因疼痛難忍，再次來我院就診，復查X線片及MRI示左股骨下段病變較3個月前無明顯變化(見圖4～5)。入院后查體：左側股骨下段壓痛明顯，無反跳痛，內側可見一手術切口瘢痕約10 cm，已愈合，右側肢體肌力Ⅴ級，左側大腿肌力Ⅴ級，小腿肌力Ⅲ級，左下肢內翻畸形，足背動脈可觸及，末梢感覺及循環可，生理反射存在，未引出病理反射。

圖4 X線片示左股骨下段可見局限性低密度影，骨皮質不連續，伴塌陷，可見骨膜反應

圖5 MRI示股骨下段內可見T1WI低信號，T2WI混雜高信號，局部骨皮質斷裂，周圍軟組織腫脹，呈不均勻高信號，累及骨髓腔，較前無明顯變化

2016年1月，患者在靜吸全麻下行“左股骨下段病灶切除術+自體雙腓骨移植+雙鋼板支撐股骨重建術”(見圖6)，術中未見明顯腫瘤組織，病變外觀呈砂礫樣，伴大量炎性壞死物。術后病檢示：不規則死骨伴反應性增生，周圍骨骼肌及纖維結締組織呈慢性炎性改變，申請外院病檢：部分死骨伴軟組織呈炎性反應(見圖7)。術后未行相關放化療，隨訪1年，患者功能恢復可，內固定物牢固，無斷裂、松動及移位，未見腫瘤復發跡象(見圖8～9)。

圖6 術中大體照示取雙側腓骨支撐固定 圖7 病理圖顯示無明顯腫瘤組織

圖8 術后1年X線片示內固定物固定牢靠，未見腫瘤復發跡象 圖9 術后1年大體照示功能活動尚可

2 討 論

放療是惡性骨腫瘤的重要治療手段之一，是不斷提高腫瘤患者生存率的重要治療措施。但是大劑量、不規范的放療有導致腫瘤惡變及加重正常組織損傷的風險[1，5-6]。Bolek等[7]通過研究認為，骨折的發生率與放療的分割劑量大小有很強的正相關性。放射性骨損傷是指在接受放療后，輻射區腫瘤周圍的正常骨組織出現骨萎縮或者骨丟失的現象。由于大部分癌癥患者年紀較大，又或是絕經的女性，基礎骨量偏低，因而容易導致病理性骨折[2]。此類患者早期缺乏特異性的診斷指標，通常無明確外傷史，臨床表現呈漸進性加重，直到出現微骨折或脆性骨折，才來就診。若病史、臨床特征及X線片檢查結果不典型，會給診斷和治療帶來一定困難，且手術創傷、放療均會導致軟組織及骨骼的結構形態發生改變，對影像學及病理學的診斷產生極大干擾，即使采用CT或MRI等影像學檢查，也極易與腫瘤或腫瘤樣病變相互混淆[1，8]。尤其是對于本例患者，既往存在惡性腫瘤及手術病史，當影像學上提示原手術部位出現病理性骨折，病變累及周圍肌肉、骨骼時，容易誤診為惡性腫瘤復發，延誤診斷及治療。

充分了解放射性骨損傷的發病機制對于該病的診斷及鑒別起到了重要作用。目前，該病的發病機制仍存在爭議[9]。由放射性骨損傷所導致的病理性骨折，其發病機制也尚不清楚。有文獻表明骨組織受到電離輻射后，出現脫鈣、細胞變性或壞死，從而造成骨質疏松有關；另一方面是由于電離輻射可導致骨的營養血管發生變化，骨在此基礎上發生病理性骨折[10]；Schmeler等[9]研究發現正常骨組織受到射線照射后，最短2.1個月即可出現放射性骨損傷。Hopewell等[11]指出放射治療可以顯著增加破骨細胞活性，并以此作為放療后骨質丟失、骨量減少的主要原因。本例患者在第1次術后曾行30余次放療(具體劑量不詳)，存在大劑量。不規范化放療的可能，術后1年左右出現病理性骨折。而在考慮病史時極其容易忽視這一點，更偏重于手術及惡性腫瘤的病史，導致臨床醫生對病理性骨折主觀臆斷，存在思維偏差，忽視其他表現，是導致誤診的主要原因。惡性腫瘤的復發和放射性骨損傷是截然不同的兩種疾病，前者提示病情加重，是一種危害嚴重、死亡率極高的惡性病變，后者為放療導致的不良反應，倘若治療不及時，仍存在截肢、致殘的風險。兩種疾病在治療方式的選擇及預后上也存在明顯差異。雖然放射性骨損傷在臨床上并不罕見，但其早期由于缺乏典型的特征性表現，臨床醫師對該病的認識不足，在診治過程中很容易被誤診誤治。

本例患者在早期被誤診為惡性腫瘤復發，綜合原因較多，筆者總結了以下幾點：a)缺乏對該病的全面認識，孤立地對待某一臨床癥狀或醫技檢查，沒有從整體上分析病情，從而忽視了其他表現。本例患者在外院第1次術后診斷為惡性骨腫瘤，且無論是滑膜肉瘤還是腱鞘巨細胞瘤，在首次手術切除過程中均存在切除不徹底的可能，且患者第1次術前未行穿刺病檢，手術中很可能是按照良性腫瘤的囊內切除進行，切緣難以到達廣泛的外科邊界，雖然術后行放、化療，但仍有局部復發的可能[12]。b)該病早期與惡性骨腫瘤的影像學表現或腫瘤樣病變有相似之處。該患者在第1次來我院就診時，X線片提示股骨下段出現病理性骨折，作者通過回顧文獻發現，放射性骨損傷所導致的骨折往往是漸進性，病程較長，這是由于骨損傷與修復往往同時進行，當修復的程度不足以彌補損傷所帶來的骨質破壞，骨小梁及骨密度下降時就會出現病理性骨折。骨折后可出現異常修復，導致鄰近軟組織鈣化，這與軟組織經放射損傷引起的纖維變性有關，是該病的特征性表現[13]。不同于惡性骨腫瘤導致的病理性骨折，腫瘤細胞由于快速增殖，生長常常侵犯骨皮質及周圍軟組織，導致骨折區廣泛的溶骨性破壞，并可見軟組織腫塊，病情進展迅速，逐漸加重，短期內可導致重要的神經，血管受累。該患者前后兩次入院相隔3個月，期間X線片、MRI均提示病變未見明顯加重，這值得我們思考。該患者外院的影像學資料均考慮：腫瘤復發合并病理性骨折，病變處的骨骼及軟組織呈腫瘤樣改變，MRI上可見廣泛明顯的高信號帶，這和腫瘤的出血、囊性變極為相似，病變在T1WI上呈現低信號，T2WI上呈混雜高信號，并可見軟組織腫塊，髓腔中也可見軟組織受累并伴有明顯強化。但是筆者分析后認為，患者在2011年術后曾行30余次放療(劑量未知)，放療不僅對骨組織有損傷，對軟組織(肌肉，血管等)也存在很大影響，可導致軟組織的水腫-纖維化-壞死等結構改變。由于MRI對軟組織的高分辨率和高靈敏度，因此，這些組織結構的改變對于MRI及CT的診斷均有著較大的干擾。Reginster等[5]通過研究認為，骨壞死早期的MRI表現為壞死區中央T1WI呈中等或略低信號，邊緣區域為邊界清楚的低信號帶，T2WI上骨壞死的中央區域和相鄰正常骨髓組織信號相近或略高，邊緣為高信號帶，病灶常為多發。而惡性骨腫瘤常常為單一病灶，T1WI為均勻、等或稍低信號，而在T2WI上呈現混雜或不均勻高信號。到了骨壞死的晚期，T1WI和T2WI在壞死的中央區和邊緣均呈現低信號，常為不均質的低信號，這是骨硬化和鈣化所致。除此之外骨髓水腫也是骨壞死的特異性表現，它代表骨壞死的早期MRI表現，分為局限性與彌漫性，前者表現為條索狀或環形影，而惡性骨腫瘤的骨髓水腫常常累及范圍較廣，沿病變向四周侵犯[14]。c)手術創傷對影像學檢查也存在一定的干擾。手術后組織修復產生的纖維瘢痕結構與正常人體組織的結構存在差異[1]，術中曾植入同種異體骨修復骨缺損，但多項研究表明同種異體骨在人體內融合時間較長，且長期、大劑量的放療可能會對同種異體骨的融合造成影響，甚至引起異體骨的變性、壞死等[4，8]。

手術、放療、腫瘤復發、病理性骨折及異體植骨等因素相互影響，給該患者的診治造成了極大干擾。本例患者在我院術后的病理標本經多次取材切片，外院會診，均未見明顯腫瘤組織，最終得以明確診斷。目前，對于放射性骨損傷，臨床上尚無很好的預防及治療方法[11，13]。但對于高劑量的放療導致的骨質丟失，有必要采取一些措施，預防隨之而來的骨質疏松，甚至病理性骨折。藥物治療中包括雙膦酸鹽、維生素D、降鈣素和激素治療等[5]。但是病理性骨折后的治療方式，尚沒有多中心、大樣本的臨床研究，有文獻[3]報道放射性骨損傷導致的骨折治療效果很差，骨不連或者骨折延遲愈合發生率高，嚴重損害患者的生活質量，死亡率及致殘率大大增加。研究顯示，有近20%放療導致的髖部骨折患者將在骨折1年內死亡[11]。

綜上所述，放射性骨損傷可嚴重影響腫瘤患者生活質量，早期診斷上容易和惡性腫瘤復發相混淆，臨床上需要我們進一步研究該病的發病機制及影像學表現，加強對該病的全面認識，進行全面的影像學及病理學檢查是防止誤診的關鍵。

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