利培酮合并丁螺環酮治療精神分裂癥陰性癥狀的療效及安全性

王海龍 梁瑞華 劉麗華（通訊作者）

（1甘肅省白銀市（平川區）精神衛生中心 甘肅 白銀 730913）

（2青島市精神衛生中心 山東 青島 266034）

精神分裂癥是由遺傳、發育和環境等諸多因素促發的精神疾病，其核心特征包括陽性癥狀、陰性癥狀及認知受損。其中陰性癥狀往往慢性遷延，是目前精神分裂癥治療所面臨的主要難點之一[1]。故本研究探討丁螺環酮在精神分裂癥陰性癥狀輔助治療的療效及安全性。

1.對象和方法

1.1 對象

研究對象為2016年1月至2017年1月在我院的住院患者。入組標準：（1）符合符合《國際精神與行為障礙分類》第10版（ICD-10）精神分裂癥的診斷標準；（2）年齡在18～60歲之間；（3）受試者入組前至少7天未用過抗精神病藥物；（4）受試者或其合法代理人簽署知情同意書。排除標準：嚴重器質性疾病者、精神活性物質濫用或依賴者、妊娠或哺乳婦女及有嚴重的攻擊行為或自殺企圖者。本研究采用隨機入組方式，共納入65例患者，研究組（利培酮合并丁螺環酮）32例，對照組（利培酮）33例。其中：（1）研究組：男性17例，女性15例，年齡21～53歲，平均年齡（35.70±7.45）歲，平均病程（11.21±5.78）年；（2）對照組：男性18例，女性15例，平均年齡（34.21±7.62）歲，平均病程（10.87±7.62）年。兩組在年齡、性別、婚姻狀況、受教育水平、病程等人口學特征比較，差異無統計學意義（P＞O.05）。

1.2 治療方法

兩組患者均給予利培酮口崩片（齊魯制藥）統治療。藥物起始劑量為2mg/d,一周內漸加至4～6mg/d,對照組僅給予利培酮系統治療，研究組在利培酮治療基礎上合并丁螺環酮（江蘇恩華）治療，丁螺環酮起始劑量為15mg/d，一周內加至30mg/d。失眠者可用氯硝西泮助眠，出現椎體外系副反應可用苯海索對抗，合并藥物要做好記錄。

1.3 評估工具

療效評估采用陽性與陰性癥狀量表（PANSS），并記錄藥物不良反應，分別于治療前、治療4周末、治療8周末及治療12周末由兩名精神科醫生進行評估。對評估者進行量表的一致性培訓，kappa=0.88。在治療前、治療4周末、治療8周末及治療12周末均進行血常規、生化、心電圖檢查。

1.4 統計學方法

所有資料均采用SPSS 13.0統計軟件處理，計量資料治療前后對照采用配對t檢驗，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗，計數資料比較采用χ2檢驗。所有統計檢驗均為雙側檢驗，以P＜0.05為差異有統計意義。

2.結果

2.1 兩組治療前后各時點PANSS總分與陰性因子總分比較

如表1所示，兩組患者治療前及治療4周末,PANSS總分及陰性因子分比較差異無統計學意義（P＞0.05）。研究組治療8周末、12周末PANSS總分及陰性因子分較對照組降低，差異有統計學意義（P＜0.05）。

表1 兩組治療前后各時點PANSS總分與陰性因子總分比較（±s）

表1 兩組治療前后各時點PANSS總分與陰性因子總分比較（±s）

注：與對照組比較，*P＜0.05

組別 治療前 治療4周末 治療8周末 治療12周末研究組（n=32）PANSS 總分 80.31±7.25 73.57±6.35 60.52±6.42* 50.21±5.65*陰性因子分 33.58±3.17 27.18±3.34 18.54±3.89* 15.79±4.54*對照組（n=33）PANSS 總分 81.62±6.56 75.23±7.37 70.45±7.57 65.21±8.25陰性因子分 32.96±1.98 29.13±2.51 25.76±2.84 22.31±2.13

2.2 兩組治療后不良反應比較

研究組視物模糊1例（3.13%）、食欲不振1例（3.13%）、肝功能異常1例（3.13%）、椎體外系反應2例（6.25%）。對照組視物模糊1例（3.03%）、食欲不振1例（3.03%）、肝功能異常1例（3.03%）、椎體外系反應3例（9.09%）。以上不良反應均為輕度，對治療無影響。

3.討論

臨床中我們發現，目前常用的抗精神病藥物對精神分裂癥陰性癥狀的改善尚不理想。本研究發現，經過12周的治療，利培酮合并丁螺環酮能夠顯著改善精神分裂癥患者的陰性癥狀，對陰性癥狀的治療有增效作用，與國內外研究一致[2-3]。有研究[4]發現精神分裂癥額葉皮質多巴胺功能減退與陰性癥狀有關。而5-羥色胺（5-HT）受體激動劑能夠促進前額葉皮質DA的釋放[5]。丁螺環酮是5-HT1A受體激動劑，突觸前膜D2受體拮抗劑，通過對大腦前額葉皮質的刺激，使中腦皮質通路末端活化以及增加DA釋放，從而改善陰性癥狀[6]。

本研究發現，研究組患者治療8周后，其陰性癥狀的評分才明顯低于對照組。這提示我們，丁螺環酮輔助治療并不能快速改善精神分裂癥患者的陰性癥狀，或者說丁螺環酮輔助治療并不能縮短治療陰性癥狀的起效時間。陰性癥狀的治療起效慢，這也提示我們，對精神分裂癥的陰性癥狀的治療要有耐心。

本研究發現，兩組患者的藥物不良反應比較無明顯差異。其中視物模糊、食欲不振、肝功能異常患者均為輕度，且均出現在治療早期，未做特殊處理后自行緩解。椎體外系反應患者給于苯海索對抗。通過本研究發現，利培酮聯合丁螺環酮治療精神分裂癥安全性及耐受性較好。

綜上所述，利培酮聯合丁螺環酮治療精神分裂癥陰性癥狀療效確切，未增加藥物的不良反應，值得推廣。本研究樣本量較少，需繼續擴大樣本量。

[1] Kurtz MM,Moberg PJ,Ragland JD,et al.Symptoms versus neurocognitive test performance as predictors of psychosocial status in schizophrenia:a 1-and 4-year prospective study[J].Schizophr Bull,2005,31（1）:167-174.

[2] Sheikhmoonesi F,Zarghami M,Bahari Saravi SF,et al.A tripleblinded,randomized,placebo-controlled trial to examine the efficacy of buspirone added to typical antipsychotic drugs in patients with chronic schizophrenia[J].J Res Med Sci,2015, 20（2）:140-145.

[3]穆慧，韓翠萍.利培酮聯合丁螺環酮對精神分裂癥陰性正在的療效[J].四川精神衛生，2014，27（2）：164-165.

[4]王中剛.精神分裂癥陰性癥狀治療的研究進展[J].國際精神病學雜志，2011,38（1）：48-51.

[5] Ichikawa J,Ishii H,Bonaccorso S,et al.5-HT（2A） and D（2） receptor blockade increases cortical DA release via 5-HT（1A） receptor activation:a possible mechanism of atypical antipsychotic-induced cortical dopamine release[J].J Neurochem,2001,76（5）:1521-1531.

[6] Celada P,Bortolozzi A,Artigas F.Serotonin 5-HT1A receptors as targets for agents to treat psychiatric disorders: rationale and current status of research[J].CNS Drugs,2013,27（9）:703-716.