11C多功能正電子放射性藥物合成模塊簡介與故障分析

劉健，張曉軍，李云鋼，何玉林,2，張錦明

1.中國人民解放軍總醫院 核醫學科，北京 100853；2.內蒙古醫科大學附屬醫院 核醫學科，內蒙古 呼和浩特 010050

引言

隨著我國PET及加速器的普及，廣譜類顯像劑18F-FDG已無法滿足臨床需求，11C標記的放射性藥物具有成本低廉、前體用量少、標記簡單、標記效率高、不改變化合物的化學與生物學性質等優點。在近年來得到了極大的發展，并廣泛應用于臨床，如代謝型顯像劑11C-蛋氨酸、11C-膽堿、11C-乙酸鹽等[1-3]，受體類顯像劑11C-Raclopride等[4]，Aβ斑塊顯像劑11C-PIB[5]，多巴胺轉運蛋白顯像劑11C-CFT[6]。而這些藥物都需要通過自動化合成模塊實現標記，本研究利用派特科技有限公司生產的碳多功能合成模塊合成11C標記放射性藥物，并探討常見故障。

1 碳多功能模塊結構簡介

碳多功能合成模塊（圖1）主要由5個部分組成，分別是11C-CH3I合成部分、11C-Triflate-CH3在線轉換部分、前體反應與產品粗萃取部分、HPLC純化部分和產品固相萃取部分[7-9]。

多功能合成模塊合成的藥物主要分為柱純化類藥物和HPLC純化類藥物。HPLC純化類藥物合成過程中使用模塊的全部功能，其中包含11C-PIB[10]和11C-Raclopride[11]；柱純化藥物只使用模塊的部分功能，其中包含11C-乙酸鹽、11C-蛋氨酸、11C-膽堿、11C-CFT[12-15]。

2 碳多功能合成模塊故障

2.1 碳多功能模塊密閉性檢測

由于該合成模塊采用液相法合成11C-CH3I和11C-Triflate-CH3，而11C-CH3I和11C-Triflate-CH3為氣體，所以整個系統對氣密性要求嚴格，在使用前需檢查系統氣密性和通過性 (圖 1)，應將 V5、V6_1、V6_2、V4、V4_2、V10、V11打開，V5前氣體流量計設定40 mL/min的流速，由于整個系統處于開放狀態，所以氣體流量計應該能保持40 mL/min的流速，保證了系統的良好的氣體通過性。然后關閉V11，若系統氣密性良好，瓶內處于密閉狀態，氣體流量計顯示應逐漸降到5 mL/min以下，才能符合要求。當氣體的通過性達不到要求時，應檢查是否有閥門或者管道處于堵塞狀態。當氣密性達不到要求時，重新檢查管路連接是否牢固，閥門是否漏氣，直到氣密性達到要求。

圖1 碳多功能模塊結構線路圖

2.2 11C-CH3I合成部分

11CO2在轉入到11C-Triflate-CH3在線轉換部分時，探頭R2示數未上升。環境劑量未上升，第一種情況判斷為LOOP環中的11CO2未釋放（圖2），觀察液氮罐是否下降，一般當天第二次合成時由于第一次合成后液氮罐中會有水凝結，當液氮倒入液氮罐中時，水會結冰。在液氮罐下降時會粘住LOOP環，手動打開11CO2釋放通路，使LOOP環部分暴露于空氣中，LOOP環緩慢升溫，釋放LOOP環中的11CO2，完成這次合成。在安裝時要注意液氮罐與LOOP環的位置，觀察液氮罐中是否有結冰，避免造成這樣的情況發生。第二種情況為插到反應管底部用來通11CO2氣體的長針堵塞。由于11C-CH3I合成部分是氣體反應，所以反應管用膠塞密封，當長針插入反應管底部的時，有時針頭會被插入膠塞時削下的橡膠堵塞，無法使11CO2氣體到達反應管。這種情況在合成準備時插入長針后，先不要插到底部，這時可以用干凈的注射器，試推兩次，確認長針是否有堵塞，可以避免此種情況的發生。環境劑量上升，判斷為干燥柱接頭處崩開造成的11CO2泄露（圖3），由于干燥柱內部填料為P2O5，所以在有大量的水分被吸收時會結塊，使管道壓力過大造成干燥柱接頭崩開，從而造成11CO2泄露。這種情況更換載帶氣體或者更換加速器靶填充氣體，減少氣體中的水分含量。

圖2 LOOP環釋放11CO2

圖3 正常P2O5柱與接頭崩開的P2O5柱

2.3 11C-Triflate-CH3在線轉換部分

2.3.1 故障一

（1）故障現象

生成11C-CH3I后通過11C-Triflate-CH3在線轉換部分到達反應瓶，探頭R3示數未上升。

（2）故障檢修

首先檢測V4閥門，V4閥在關閉狀態是廢氣出口，開啟狀態是11C-CH3I出口，以及部分HI從此閥蒸出，對閥有強烈的腐蝕性，易造成閥門堵以及氣密性差等問題，通常在合成50次左右需更換此閥門。然后檢測V4_1到V4_2管道，V4_1到V4_2管道是Triflate-Ag轉化器進出的一段管道，尤其是 V4_211C-Triflate-CH3出口，Triflate-Ag轉換器內填裝Triflate-Ag粉，出口端用Ag絲固定粉末防止逸出，但HI剛加入高溫反應管，瞬間反應激烈，大量11C-CH3I生成并以較大流速通過Triflate-Ag轉換器，此時Triflate-Ag粉容易從Ag絲縫隙脫落，導致Triflate-Ag轉換器到V4_2閥門管道或閥門堵塞，并有可能造成后續管道堵塞直至V9閥。這種情況下就要拆下管道，用乙腈反復清洗管道，以便清除阻塞管道的Triflate-Ag粉。當阻塞特別嚴重時，更換管道和V4_2、V9閥門。

2.3.2 故障二

（1）故障現象

11C-PIB合成過程中，HPLC純化時，顯示的放射性色譜圖中11C-CH3I異常升高（圖4）。

圖4 HPLC純化放射性色譜圖

（2）故障分析及維修

正常情況下，HPLC純化時，顯示的放射性色譜圖中，產品峰會在7～9 min時出現[16]，當產品產量過低時，不要在合成完后就關閉系統，讓HPLC繼續工作。一般11C-CH3I峰在16 min時出現，可以判斷為11C-CH3I在通過11C-Triflate-CH3在線轉換部分時未能轉化為11C-Triflate-CH3，從而無法與前體反應，生成產品。由于Triflate-Ag是有使用壽命的，在長時間的使用后，會轉化為AgI，使轉換器的活性降低。這種情況下，應該更換Triflate-Ag轉換器中的填料、C粉和Triflate-Ag，使轉換率可以達到90%以上，從而提高合成效率。

2.4 前體反應與產品粗萃取部分

2.4.1 故障一

（1）故障現象

生成的11C-Triflate-CH3未到達反應瓶，探頭R3示數未上升。

（2）故障檢修

檢查V9和V10兩個閥門，11C-Triflate-CH3通過V9和V10閥進入反應管，故障應為發生漏氣。應在使用過程中進行定期更換。

2.4.2 故障二

（1）故障現象

反應瓶中前體與11C-Triflate-CH3反應完后，打開V9和V10閥門，探頭R3示數下降，R4中轉瓶示數未上升。

（2）故障檢修

V9和V10閥既是11C-Triflate-CH3氣體進入到反應管的閥門，也是產品轉移出反應管的閥門，故障應為閥門漏液。應在使用過程中進行定期更換。

2.5 HPLC純化部分

2.5.1 故障一

（1）故障現象

中轉瓶中的產品無法轉移到LOOP環。

（2）故障檢修

中轉瓶漏氣，更換中轉瓶的膠塞。V20六通球閥堵塞，產品在上到HPLC分離柱時，有流動相通過V20，由于流動相是鹽溶液，長時間使用后，會有鹽析出堵塞狹窄的內徑，在這種情況下就需要拆下新更換的管道，用無水乙醇反復清洗V20和管道直到通暢。

超聲探測儀問題。產品完全進入到中轉瓶后，V20應該自動打開，轉移產品到LOOP環，探測儀故障時，V20不能自動打開。由于超聲探測儀是通過管道來檢測產品是否全部進入到中轉瓶，打開V20，而這根管道僅僅是卡在探測儀上，容易脫落，所以在準備期間應該注意檢查探測儀上的管道是否正常。

2.5.2 故障二

（1）故障現象

中轉瓶中產品轉走，探頭R5示數未上升。

（2）故障檢修

V20六通球閥泄露，V20在長時間使用后，由于輻射和管路老化出現漏液的問題，這種情況應該及時更換管道和V20上的接頭。V20六通球閥未能切換位置，使產品直接進入廢液瓶，六通球閥老化，更換球閥。

2.6 產品固相萃取部分

R6示數下降，淋洗完畢后產品瓶中沒有產品。V23閥門未切換到位，由于V23閥門通向廢液瓶的管道為常通，當發生故障時，所有產品直接進入到廢液瓶中。

3 總結討論

該設備的其它常見問題如下：

（1）放射性探頭的問題。打開碳多功能模塊，控制界面顯示所有放射性探頭示數很大或在合成過程中沒有任何反應，同時合成控制界面提示放射性探頭錯誤。這種情況放射性探頭控制電路板出現問題或者電路接頭處接觸不良造成的，更換電路板或重新連接接頭后后恢復正常。

（2）加熱模塊問題。在合成過程中，所有的加熱器在加熱時，電腦提示加熱異常，屏顯與實際不相符，更換加熱器控制電路板，更換后恢復正常；在合成過程中，所有加熱器在加熱時，加熱器不工作，屏顯沒有溫度變化。控制箱保險絲燒斷，更換保險絲后恢復正常。

（3）模塊不通電。打開控制界面，但是不能連接模塊，并且模塊沒有通電,初步判斷網絡問題，重新插拔網線恢復正常。控制箱保險絲燒斷，更換保險絲后恢復正常。

碳多功能合成模塊工藝先進，各部分相互獨立又有機結合，可以根據需要更換管線連接以適應不同藥物的標記，并且各部分均安裝放射性探頭，可以即時了解放射性分布。但設備較復雜、閥門眾多，在藥物標記之前需仔細檢查，以保證合成過程安全順利進行。并且合成過程中使用強腐蝕性化學物質，易造成閥門與管線故障，在排除故障時要冷靜的分析，有效的解決問題，避免問題的擴大化，保證儀器的性能穩定性。

故障維修要通過在工作實踐中不停的累積經驗，詳細的記錄每次故障現象和解決辦法，以備后期參考。要有針對性的進行模塊的檢測，發現儀器故障，縮短維修時間，提高維修效率。藥物標記的成功與否，主要還是在于標記之前對模塊的檢測，這樣可以預先知道故障的根源，降低故障對標記造成的影響，更好的保障臨床檢查的用藥。

[1] 華逢春.11C-MET PET在腦腫瘤中的應用[J].國外醫學（放射醫學核醫學分冊）,2002,26(1):1-4.

[2] 郭喆,張錦明.11C-膽堿在PET腫瘤顯像中的應用[J].中華生物醫學工程雜志,2005,11(3):183-186.

[3] 何山震,王淑俠,王朋,等.腫瘤分子探針11C-乙酸鹽的標記及其臨床應用[J].醫學分子生物學雜志,2013,10(5):264-267.

[4] 閆衛紅.Raclopride在帕金森病PET中的應用[J].國外醫學（放射醫學核醫學分冊）,2005,29(1):27-29.

[5] 郭喆,姚樹林,張錦明,等.輕度認知功能障礙11C-PIB PET連續動態顯像結果分析[J].科技導報,2010,28:21-25.

[6] 李海峰,張曉軍,張錦明.多巴胺轉運蛋白顯像劑11C-β-CFT在帕金森病中的應用研究[J].國際放射醫學核醫學雜志,2016,40(3):218-224.

[7] 張錦明,田嘉禾,王武尚,等.單管法自動合成11C-碘代甲烷[J].中華核醫學雜志,2004:243-244.

[8] 張錦明,田嘉禾,王武尚,等.在線制備11C-Triflate-CH3[J].同位素,2006,19:124-128.

[9] Zheng QH,Mock BH.Puri?cation of11CPET radiotracers from unlabeled precursors by preparative HPLC and SPE[J].Biomed Chromatogr,2005,19:671-676.

[10] 張錦明,王武尚,張曉軍,等.Aβ斑塊顯像劑：11C-PIB的合成及標記[J].核化學與放射化學,2011,33(3):188-192.

[11] 張錦明,田嘉禾,姚樹林,等.11C-Raclopride的快速制備及生物學評價[J].中華核醫學雜志,2008,28(4):227-230.

[12] 張錦明,田嘉禾,陳燕,等.11C-膽堿模塊合成11C-乙酸鹽的研究[J].中華核醫學雜志,2008,28(5):319-322.

[13] 李海峰,張曉軍,李云鋼,等.國產模塊LOOP環改良法合成11C-蛋氨酸[J].國際放射醫學核醫學雜志,2016,40(2):106-110.

[14] 張錦明,田嘉禾,楊志,等.自動化制備11C-膽堿及臨床應用[J].中華核醫學雜志,2004,24(1):46-48.

[15] 文富華,鄧懷福,王紅亮,等.多巴胺轉運蛋白顯像劑11C-β-CFT的全自動化合成[J].同位素,2011,24(4):193-197.

[16] 孫慧萍,周衛華,張錦明,等.AD顯像劑11C-PIB合成效率的影響因素[J].同位素,2012,25(4):234-242.