基因分型指導下華法林抗凝治療房顫的療效觀察

李小龍

（常州市中醫(yī)醫(yī)院心內科，江蘇 常州 213003）

華法林已被臨床廣泛應用于人工瓣膜置換的抗栓治療和心源性腦栓塞、靜脈血栓栓塞的預防[1]。華法林為維生素K拮抗劑，會對凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的合成造成影響，口服后8～12 h后可發(fā)揮抗凝作用，1～3 d達到峰值，停藥后可維持2～5 d抗凝作用[2]。以往臨床對患者首先給予標準劑量的華法林，根據(jù)其INR值調整劑量直至INR達到靶標范圍內，需多次調整才能達到最終適宜的穩(wěn)定維持劑量，臨床應用受到一定的限制，尤其對人工瓣膜置換、房顫等急需抗凝的患者[3]。本研究分析基于基因分型指導下華法林抗凝治療房顫的療效，取得了良好的效果。現(xiàn)將研究結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2014年12月～2017年1月我院收治的非瓣膜性房顫患者300例，經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準。按隨機數(shù)字表法將57例患者分為兩組，對照組150例，男67例，女83例；年齡51～79歲，平均年齡（63.89±6.28）歲。觀察組150例，男85例，女65例；年齡50～80歲，平均年齡（62.69±5.14）歲。兩組患者均簽署知情同意書，基本資料經(jīng)比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可對比性。

1.2 方法

對照組按臨床經(jīng)驗給予常規(guī)華法林治療：起始劑量為2.5 mg/d，并依據(jù)INR值調整用量。觀察組按基因分型對患者實施個體化華法林治療：基因分型：CYP2C9*3：AA型AA型24例、AC型4例；VKORC1：TT型26例、CT型2例；CYP4F2：CT型13例、CC型15例；GGCX均為CC型。初始劑量為1.6～4.3 mg/d，連續(xù)給藥7d，監(jiān)測INR，如未達標則根據(jù)INR值調整用量。兩組采用華法林治療前先測定INR，2次/周，按INR值對華法林劑量進行調整，每次最小調整單位為0.5～1.0 mg，穩(wěn)定INR于2.0～3.0范圍之內。兩組均隨訪6個月。

1.3 評價指標

比較兩組華法林預估劑量、劑量調整情況、INR達標時間、華法林達穩(wěn)定劑量時間。其中華法林穩(wěn)定劑量為患者≥3次INR值處于目標范圍內的華法林用藥日劑量。

1.4 統(tǒng)計學方法

2 結 果

2.1 華法林劑量調整情況

觀察組中未調整劑量患者96例（64%），對照組中未調整劑量患者51例（34%），差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。與對照組相比，觀察組的預估劑量和實際劑量較為接近。見表1。

表1 兩組患者各項臨床指標對比（±s，mg/d）

表1 兩組患者各項臨床指標對比（±s，mg/d）

對照組 150 2.83±0.65 2.88±0.55 0.316 ＞0.05觀察組 150 3.00 2.69±0.76 2.148 ＜0.05 t 1.384 1.084 - -P＞0.05 ＞0.05 - -

2.2 INR達標時間和華法林達穩(wěn)定劑量時間

觀察組INR達標時間和華法林達穩(wěn)定劑量時間均顯著短于對照組，差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組INR達標時間和華法林達穩(wěn)定劑量時間對比（x±s，d）

3 討 論

抗凝治療是預防房顫患者血栓栓塞事件的有效措施。臨床中以華法林為常見的抗凝藥物，但其劑量個體差異顯著、治療窗窄，需要對INR值進行頻繁監(jiān)測，困擾著臨床醫(yī)生和患者[4]。華法林的藥效受基因多態(tài)性、生活習慣、藥物、并存疾病等多種因素影響。華法林初始劑量過大，會縮短INR達標時間，但會增加出血風險；華法林初始劑量過小，會延長INR達標時間，增加抽血次數(shù)，降低患者治療依從性，而INR達標前空白期過長，雖能降低出血風險，但易增加血栓風險。因此，有效確定華法林的初始劑量，實施個體化治療具有意義的意義。

基于藥物基因組學的華法林個體化抗凝治療是當前研究熱點。CYP4F2、VKORC1、CYP2C9、GGCX基因是與我國人群華法林個體化治療系最密切的基因。CYP4F2、CYP2C9參與體內華法林的代謝過程，VKORC1、GGCX是維生素K環(huán)循環(huán)中的酶類。上述4個基因編碼蛋白功能的改變對個體華法林使用劑量會造成影響。本研究結果顯示，觀察組中未調整劑量患者比例高于對照組；與對照組相比，觀察組的預估劑量和實際劑量較為接近；觀察組INR達標時間和華法林達穩(wěn)定劑量時間均顯著短于對照組，說明基于基因分型指導下華法林抗凝治療房顫，預估華法林初始劑量的準確性更高，能縮短INR達標時間和華法林達穩(wěn)定劑量的時間。在華法林初始劑量個體化且INR達標穩(wěn)定后，需定期對患者凝血功能進行監(jiān)測，并實施隨訪，根據(jù)患者情況對華法林給藥劑量及時調整，確保長期抗凝治療安全性和有效性。

綜上所述，基因分型指導下華法林抗凝治療房顫能有效縮短INR達標時間和華法林達穩(wěn)定劑量時間，利于提高華法林的臨床應用率。

[1] 黨亞南,黨亞東.華法林聯(lián)合參松養(yǎng)心膠囊治療心房顫動的療效及對血清MMP-2和hs-CRP的影響[J].中西醫(yī)結合心腦血管病雜志,2017,15(17):2101-2103.

[2] 胡勇平.基層醫(yī)院臨床藥師指導華法林抗凝治療非瓣膜病心房顫動與傳統(tǒng)治療的差異[J].中國醫(yī)院藥學雜志,2017,37(03):294-296.

[3] 劉 娜,張抗懷,蘇燕勝,等.基因分型指導非瓣膜性房顫患者華法林抗凝治療的研究[J].中國醫(yī)院藥學雜志,2016,36(08):654-658.

[4] 丁 征,鄭英麗,陳星偉,等.VKORC1基因分型對華法林起始抗凝治療的影響和臨床指導意義[J].中國循環(huán)雜志,2016,31(z1):35.