長(zhǎng)效干擾素治療核苷經(jīng)治慢性乙肝患者療效觀察

王星 郭如意 鄭怡娟

全世界約有20億人感染過乙肝病毒（HBV，Hepatitis B virus），我國(guó)目前仍有9 700萬慢性HBV感染者，其中有2 000萬為活動(dòng)性慢性乙肝，部分合并有肝硬化或肝癌[1]。治療慢性乙肝的目標(biāo)是HBV復(fù)制持續(xù)抑制，減慢肝病進(jìn)程，減少肝硬化、肝癌的發(fā)生率。分子病毒學(xué)的研究認(rèn)識(shí)到乙肝表面抗原HBsAg滴度與共價(jià)環(huán)狀閉合DNA （cccDNA，covalently closed circular DNA） 相關(guān)，更好的反應(yīng)HBV DNA的復(fù)制水平[2]。2015年中國(guó)慢性乙肝指南指出，HBsAg 的血清轉(zhuǎn)化是核苷類似物（NA，nucleoside analogue）治療唯一安全停藥的理想終點(diǎn)[3]。慢性乙肝（CHB，Chronic Hepatitis B）抗病毒治療主要有核苷類似物（NA，nucleoside analogue）和干擾素（interferon，IFN）兩種策略。新的NA 能夠強(qiáng)效抑制 HBV 復(fù)制，具有高耐藥屏障，服用方便，價(jià)格經(jīng)濟(jì)等優(yōu)點(diǎn)。但是NA對(duì)cccDNA作用有限，很難達(dá)到 HBsAg 血清轉(zhuǎn)換，停藥后部分 CHB 患者出現(xiàn)病毒反彈[4]。不同于NA，IFN具有直接抗病毒和免疫調(diào)節(jié)的雙重作用，對(duì)HBsAg滴度影響較大。本研究通過回顧性分析聯(lián)合Peg-IFN治療核苷類似物經(jīng)治HBeAg陰性慢性乙肝患者HBsAg陰轉(zhuǎn)率，探索NA經(jīng)治患者停藥的臨床策略。

1 材料與方法

1.1 病例選擇

2016年12月—2017年3月于福建醫(yī)科大學(xué)附屬泉州第一醫(yī)院感染科門診就診，符合“ 慢性乙型肝炎防治指南（ 2015年版）[3]” 診斷標(biāo)準(zhǔn)CHB患者中，入選經(jīng) NA 治療獲得病毒學(xué)應(yīng)答（HBV DNA＜1 000 拷貝/ml，持續(xù)時(shí)間＞12個(gè)月），且 HBeAg陰性者，共15例。

1.2 研究方法

1.2.1 治療方法 入選患者在原有NA治療方案基礎(chǔ)上加用聚乙二醇干擾素 Peg-IFN α-2a（上海羅氏制藥有限公司，180μg：0.5 ml×1支/盒，國(guó)藥準(zhǔn)字 J20070055，產(chǎn)品批號(hào)B1342），180 μg，皮下注射，每周1次，皮下注射，治療48周后。排除標(biāo)準(zhǔn)：同時(shí)感染其他類型肝炎病毒、HIV等，合并肝硬化、肝細(xì)胞癌、自身免疫性肝炎等肝病，酗酒、吸毒、精神疾病史等。

1.2.2 血清HBV標(biāo)志物檢測(cè) 采用雅培I-2000全自動(dòng)免疫分析儀，Abbort公司配套Architect HBV標(biāo)志物檢測(cè)試劑盒（HBsAg≥0.05 U/ml陽性，檢測(cè)范圍0.05～250 U/ml）,超過250 U/ml時(shí)用HBsAg稀釋液稀釋500倍后再檢測(cè)。

1.3 觀察指標(biāo)與評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

Peg-IFNα-2a聯(lián)合治療前檢測(cè)患者基線HBV DNA定量、HBV血清學(xué)標(biāo)志物、肝功能、血常規(guī)、甲狀腺功能、凝血時(shí)間PT、彩超。治療期間，每12周檢測(cè)血清HBV DNA定量、HBV血清學(xué)標(biāo)志物、肝功能和血常規(guī)；前4周，每周復(fù)查肝功能和血常規(guī)，治療結(jié)束后隨訪24周。以停藥24周時(shí)HBsAg消失或血清學(xué)轉(zhuǎn)換、HBsAg＜10 U/ml 為臨床治愈標(biāo)準(zhǔn)。

2 結(jié)果

2.1 患者一般情況

15例NA經(jīng)治CHB患者接受Peg-IFNα-2a聯(lián)合治療，男12例，女3例，年齡27～47歲，平均（34.8±7.9）歲。NA抗HBV治療時(shí)間1～11年，平均（7.1±3.2）年。既往均未接受過干擾素治療。聯(lián)合治療前，拉米夫定治療3例，阿德福韋酯治療1例，恩替卡韋治療6例，拉米夫定耐藥后聯(lián)合阿德福韋酯治療3例，恩替卡韋耐藥后聯(lián)合阿德福韋2例。治療前HBsAg滴度 0.41～ 7 867 U/ml，平均（1 965.77±1 169.35）U/ml，ALT 20 ～ 121 U/ml，平均（39.67±26.78）U/ml。

2.2 治療效果

2.2.1 治療效果判定 治療24周時(shí)2例（男1例，女1例）出現(xiàn)HBsAg滴度上升后停藥，其中1例HBeAg陽轉(zhuǎn)，判定治療失敗。治療48周，有4例（男4例，女0例）獲得HBsAg血清轉(zhuǎn)換，判定治愈。其余9例，HBsAg滴度均有不同程度下降，判定為部分應(yīng)答。治療失敗組于24周停用Peg-IFN，繼續(xù)原NA方案。治愈組在聯(lián)合治療48周停用Peg-IFN和NA。部分應(yīng)答組治療48周后停用Peg-IFN，繼續(xù)NA治療。三組均隨訪至72周。最終達(dá)到HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換即臨床治愈的為4例。

2.2.2 基線HBsAg滴度高低分組后治療效果的比較 治療前根據(jù)基線HBsAg≤1 000 U/ml和HBsAg＞1 000 U/ml分為兩組，分別為8例和7例。在治療24周時(shí)HBsAg≤1 000 IU/ml組治愈4例，部分應(yīng)答4例，HBsAg＞1 000 U/ml組治愈0例，失敗2例，部分應(yīng)答5例，治療48周后停藥繼續(xù)隨訪至72周，HBsAg≤1 000 U/ml組達(dá)到 HBsAg血清轉(zhuǎn)換即功能性治愈4例，而HBsAg＞1 000 U/ml組治愈0例。

3 討論

據(jù)估計(jì)，未來10年內(nèi)，接受NA治療的CHB患者將達(dá)到500萬。雖然推薦HBeAg陽性的CHB患者達(dá)到HBeAg血清轉(zhuǎn)換后12個(gè)月可停藥，但是停藥后復(fù)發(fā)并不少見。近幾年來無論是歐洲、美國(guó)、亞太地區(qū)的慢性乙肝肝炎防治指南[5-7]，還是最新發(fā)布的中國(guó)慢性乙型肝炎防治指南（2015年更新版）[4]理想的治療終點(diǎn)標(biāo)志是HBsAg消失。

NA較Peg-IFN對(duì)病毒復(fù)制的抑制更加強(qiáng)效，但是對(duì)cccDNA沒有直接作用，對(duì)HBsAg水平下降影響較弱。5 409例CHB患者NA治療隨訪6年，只有110例達(dá)到HBsAg血清清除（年清除率約0.33%）[8]。據(jù)估算NA治療達(dá)到功能性治愈大概需要52.2年。所以大多數(shù)NA治療的CHB患者需要長(zhǎng)期甚至是終生治療，除了經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)外，還有藥物毒副作用。與NA相比，聚乙二醇干擾素（Peg-IFN）具有直接抗病毒作用和免疫調(diào)節(jié)雙重作用，且具有穩(wěn)定的免疫控制和療程相對(duì)固定等優(yōu)勢(shì)，但是價(jià)格昂貴，副作用大。IFN聯(lián)合治療NA治療HBeAg陽性CHB患者，HBeAg血清轉(zhuǎn)化率及清除率優(yōu)于單藥治療[9]。長(zhǎng)療程96周Peg-IFN聯(lián)合NA治療HBeAg陰性CHB，可較Peg-IFN或者NA單藥獲得較高的HBeAg清除率和HBV DNA不可檢測(cè)率[10]。本研究旨在探索促進(jìn)NA經(jīng)治患者獲得HBsAg血清轉(zhuǎn)化實(shí)現(xiàn)NA安全停藥的優(yōu)化治療。

本研究回顧性分析了15例正在接受NA治療獲得病毒學(xué)應(yīng)答，HBeAg陰性CHB患者聯(lián)合Peg-IFN治療后的效果。治療后HBsAg血清轉(zhuǎn)化率26.7%（4/15）。與NingQ等的OSST研究結(jié)果相符[11]。治療前HBsAg基線水平與聯(lián)合治療后HBsAg血清轉(zhuǎn)換率密切相關(guān)，HBsAg＜1 000 IU/ml較HBsAg≥1 000 IU/ml更易獲得HBsAg血清轉(zhuǎn)化。HBsAg滴度越低，越容易通過聯(lián)合Peg-IFN達(dá)到臨床治愈。