軟骨細胞在類風濕性關節炎中的作用研究

542100廣西壯族自治區南溪山醫院風濕免疫科

類風濕性關節炎(RA)為臨床常見病、多發病。軟骨細胞生存狀態以及外部基質代謝情況，在一定程度上對病患的軟骨功能造成影響。一般情況下，軟骨細胞自身增殖能力存在局限性。且在關節空間或者軟骨下骨其余細胞類型滲透也具有局限性。在缺少血管供應下，該類型細胞需要依靠關節面或者額軟骨下骨，對最終代謝物質以及營養物質進行交換。所以說軟骨細胞對于營養物質相對缺乏，任何外界刺激性條件對于軟骨細胞來講都是敏感的。當軟骨細胞處于應激情況下，亞細胞代謝情況為一種值得研究的新方向。結合實際情況，本文現就對軟骨細胞在類風濕性關節炎中的作用進行分析，現將具體結果報告如下。

OPG/RANK/RANKL系統情況

骨保護素主要經成骨細胞表達形成，具備抑制骨吸收效果，其能夠減少ADAMTS-5等細胞數目，上述兩者為蛋白多糖降解主要因子。其中ADAMTS-5發揮了主要作用，在敲除實驗小鼠ADAMTS-5基因之后，OPG破壞性顯著減少[1]。研究證實，OPG不但可以削減ADAMTS-5表達以及分泌水平，其也能提升TIMP-4表達量，有學者證實：該物質加大MMP-13以及PAR-2基因表達量[2]。證實OPG對軟骨細胞有著顯著影響。OPG生物活性以及行為具備相關信號轉導途徑[3]。其參與到例如Wnt/β-catenin通路、PI3K/AKT信號通路。ERK1/2以及P38MAPK均被確認參加到軟骨細胞增殖分化過程之中。有研究將上述通路作為軟骨細胞的信號通道開展全面分析。結果證實OPG主要經MEK/ERK信號通路，進而推進OPG增殖速度，并非P38MAPK通路。最近幾年內，有文獻證實[4]：在骨破壞環境內，OPG/RANK/RANKL備受矚目。RANK經RA滑膜細胞以及T細胞而生成。成骨細胞能夠體現出RANKL以及RANK有機結合，進而引發OPG損壞。OPG屬于腫瘤壞死因子受體的一種，能夠全面降低軟骨破壞量，但值得說明的是，迄今為止，詳細機制尚未明確。

基質金屬蛋白酶MMPs

關節軟骨內的OPG主要嵌頓在非血管組織基質內，Ⅱ型膠原以及蛋白多糖為主要成分。OPG經過蛋白水解酶之后，降解為RA。在此過程中，基質金屬蛋白酶以及蛋白聚糖酶有著舉足輕重的效用[5]。后者為最新克隆而成的酶類物質，其為自帶血小板凝血酶高敏感蛋白樣解整連素，同時也為金屬蛋白酶家族成員之一[6]。蛋白多糖分解可被視為蛋白水解，該物質的分裂位點主要在核心蛋白的球心區域內(IGD)[7]。

經水解之后的蛋白多糖遺留在軟骨內的G1以及G2片段依舊能夠被基質金屬蛋白酶二次水解，無法實現蛋白聚糖酶水解。另外，經基質金屬蛋白酶水解之后的IGD，蛋白聚糖酶不可水解該物質。經蛋白聚糖酶完成水解的IGD，依舊能夠被基質金屬蛋白酶二次水解。因此能看出，降解基質金屬蛋白酶中，該步驟更加重要。值得說明的是，軟骨基質受損的另外一種表現形式為膠原裂解[8]。基質金屬蛋白酶會對膠原起到直接降解效果。但值得說明的是，基質金屬蛋白酶并無此效果。

基質金屬蛋白酶有著結構高度同源性、可以全面對細胞外基質蛋白起到降解效果的特點，是內啡肽的總稱謂。當前已經發現了20余種類型，其中MMP的1、2、3以及13均參加到了軟骨變性過程之中。基質金屬蛋白酶對于人體的關節軟骨損害主要表現為降解軟骨以及在形成血管翳中，發揮了一定效用。

金屬蛋白酶對降解軟骨的破壞主要體現為蛋白多糖的結構受損，令膠原全面暴露同時與金屬蛋白酶接觸。同時，在正反饋性作用下金屬蛋白酶的活性全面增加。進而令蛋白多糖受損更為嚴重。金屬蛋白酶能夠對受損膠原加以破壞，導致裂解。經該過程后，膠原鏈結構已經被損壞，引起非可逆性軟骨變性。TIMP為金屬蛋白酶的抑制藥物，其具有特異性。其于細胞外基質代謝過程內，和金屬蛋白酶相對應為負調節藥物。通常TIMP以及MMP相對平衡、穩定。值得說明的是，軟骨細胞的增殖也存在局限性。

酸敏感離子通道(ASICs)

在類風濕性關節炎患者中，對軟骨破壞造成影響的因素有很多。如存在有害的機械性壓力、高氧環境、酸化組織液體等。關節內會在短時間內集聚大量的乳酸，進而引起非正常細胞外pH過低，正常值為6.6，而在類風濕性關節炎病患的關節滑液內，pH值可降低到5.4左右[9]。

有文獻指出[10]：當處于酸性環境下，軟骨代謝易遭到破壞。軟骨細胞內含諸多離子通路，比如Ca2+以及H+通道。其在全面維持、穩定細胞內環境以及細胞外物質之間交換有著良好作用。文獻證實：倘若軟骨細胞外pH值下降，TIMP水平的下降速度會比金屬蛋白酶更快。金屬蛋白酶上升后，軟骨進一步受損，組織酸化嚴重，其為類風濕型關節炎常見情況，另外也為細胞微環境的主要特點。人體能經酸敏感離子通道全面實現細胞外的pH調節。酸敏感離子通道主要存在于廣細胞膜中陽離子配體門控蛋白復合體，可調節諸多生理機能。酸敏感離子通道對于細胞外酸化環境敏感性較高，其受到H+門控，激活之后會令細胞外的Ca2+以及Na+內流加以激活。引起各類病理性反應，當鈣離子過度內流之后，引發超載、細胞死亡。當處于酸性環境后，鈣離子發生內流，經酸敏感離子通道表達上調之后，對酸化環境造成影響。應全面阻止細胞外鈣離子內流，減少鈣離子超載，避免軟骨破壞。在此同時，當受到酸化刺激之后，鈣離子參加到軟骨細胞自噬過程內，具體機制有待進一步研究證實。