藥物臨床試驗質量管理案例分析及建議

王一 張慶瑜 郭麗敏

我國的藥物臨床試驗具有患者可獲得性好、開展試驗費用低等特點，全球制藥企業每年在我國開展的臨床試驗項目越來越多。由于藥物不良反應的不確定性、臨床試驗方案缺陷、研究者操作規范程度、受試者自身條件等因素的影響，臨床試驗過程中出現受試者損害事件甚至受試者死亡案例數逐年增加。

在藥物臨床試驗市場需求下，藥物臨床試驗保險[1]應運而生，為藥物臨床試驗中的醫療賠付問題帶來解決途徑。但其涉及較強醫藥學專業知識，對保險公司要求較高。國內僅有幾家保險公司開發了該險種，但就其賠付補償機制和覆蓋范圍來看，藥物臨床試驗保險尚處在發展階段，與發達國家存在一定差距[2]。

本研究通過分析典型案例，提出若干倫理委員會和藥物臨床試驗機構在藥物臨床試驗損害風險管理工作中的規范化建議。在受試者損害事件發生后，管理機構應行使管理職能，協調各方資源，確保參與藥物臨床試驗各方(申辦方、研究者與受試者)的溝通順暢，保障其合法權益。

1 典型案例分析

1.1 案例介紹

案例1：在一項治療復發惡性腦膠質瘤的國內多中心臨床試驗中，發生了1例嚴重不良事件(SAE)。一位膠質瘤Ⅲ級男性受試者，在簽署知情同意書后進入該項臨床試驗。受試者在全麻下進行右額葉開顱腫瘤切除術后11天，出現突發呼吸驟停，給予搶救，生命體征逐漸平穩。隨后進行頭顱電子計算機斷層掃描(CT)復查，排除顱內出血和其他手術并發癥的可能。藥物臨床管理機構、申辦方和主要研究者進行會診，判斷該SAE可能與試驗藥物有關，但因其他藥物臨床試驗中心未出現此類事件，所以不排除受試者個體差異情況。藥物臨床試驗管理機構協調申辦方、研究者與受試者進行溝通，優先處理治療、賠付等重點事宜。因該藥物臨床試驗申辦方未購買相關損害保險，但受試者及其家屬要求賠償相關經濟及精神損失，最終受試者的賠償費用由申辦方和醫院各支付一半。

案例2：在一項治療中至重度慢性斑塊狀銀屑病的雙盲、安慰劑對照、國際多中心的藥物臨床試驗中，1名男性受試者簽署知情同意書后進入藥物臨床試驗。入組第4個月，受試者因胸腔積液導致住院，會診后確診為左肺上葉浸潤性腺癌，研究者判定其為SAE。SAE發生后，研究者與受試者家屬溝通得知，該受試者參加臨床試驗前還接受了其他多種免疫抑制系統的治療。研究者根據臨床動物試驗結果以及既往研究結果，判斷該SAE可能與藥物有關。但申辦方就試驗數據進行統計分析，否認在單一免疫抑制劑藥物作用下會誘發癌癥。研究者與申辦方判定出現分歧。申辦方醫學部及其投保機構醫療鑒定部門單方面判定該SAE可能與藥物無關，因證據不足，保險機構不予啟動賠付程序，故受試者未能獲得相關賠償。受試者并未接受申辦方與保險機構的事件結果判定，要求進行司法鑒定并向法院提起訴訟。

案例3：在一項治療系統性紅斑狼瘡的國際多中心、雙盲、安慰劑對照藥物臨床試驗中，發生了1例SAE。一位受試者的第4次血液學檢查結果顯示，肌酸酐及肌酸酐清除率達到臨床試驗方案排除標準。研究者判定該受試者因腎功能不全導致疾病惡化，并定性為SAE。申辦方在臨床試驗啟動前為受試者購買了藥物臨床試驗損害保險，因此只需確定SAE與試驗藥物相關性后即可啟動保險賠付程序。但受試者及其家屬拒絕提供轉院治療期間腎穿刺活檢術結果和治療病歷資料，向法院提起訴訟并提出470萬元的巨額賠償要求，目前申辦方對于該賠償金額未予以認可。

1.2 分析

案例1中因為倫理審查時，并未強制藥物臨床試驗申辦方購買相關保險。SAE發生后，申辦方與研究者各承擔一半賠償，從而造成息事寧人的結果。

案例2的主要矛盾是申辦方與研究者對于SAE判定結果出現分歧，無法對受試者損害與藥物臨床的相關性得到一致裁定。SAE與藥物相關性的鑒定是一個非常復雜的工作，從申辦方角度出發，藥物臨床試驗結果往往無法證明試驗用藥與損害有直接的因果關系。從受試者角度出發，人體本身是一個復雜的有機組合體，藥物進入人體后發生作用與人體自身的疾病進程難以有效區分，且不排除其隱瞞既往病史和試驗期間與試驗方案違背的行為等。但從公平、公正的層面考慮，不建議采納申辦方醫學部門或保險機構醫療鑒定部門的判定結果。

案例3是受試者出于對損害賠償流程或政策的不了解，或是單純需求經濟補償的目的，采取不配合、不協商策略，拒不提供外院治療相關資料。申辦方和研究者無法就SAE事件與臨床試驗藥物相關性做出準確判定，保險機構也以提供材料不足為由，拒絕啟動保險賠付程序。

2 建議

相關專家提出了藥物臨床試驗管理規范化建設，強化藥物臨床試驗規范化管理，來提高藥物臨床試驗質量水平[3-6]。蘆淑萍等[7]對藥物臨床試驗中受試者的損害賠償規范化建設給出5項建議，涉及臨床試驗協議、試驗方案和知情同意書、試驗過程、受試者權利和避免醫療事故等。顧加棟等[8]指出受試者的生命健康權、知情同意權、隱私權、醫療救治和補償權等在藥物臨床試驗中應得到充分保障。現對藥物臨床試驗損害賠償提出以下建議。

2.1 藥物臨床試驗立項與執行

(1)在立項和倫理審查時，藥物臨床機構辦公室和倫理委員會應充分審查該臨床試驗方案合理性和受試者的風險受益比，降低損害事件發生率。

(2)倫理委員會應要求申辦方在臨床試驗啟動前為受試者購買藥物臨床試驗損害保險，保障受試者權益的同時降低申辦方承擔的風險。

(3)大部分藥物臨床損害保險存在有意規避風險的傾向，為此在保險條款中列出諸多限制條款，機構辦公室和倫理委員會工作人員應仔細全面審查相關賠償條款，防止存在不合理條款。如要求研究者所在研究機構必須為研究者購買相關職業責任保險，申辦方不再為研究者提供相應法律與經濟擔保。若受試者發生損害事件后，如果受試者自身已有保險可進行賠付，那么該藥物臨床試驗保險不再進行賠付，申辦方僅賠付與試驗藥物有關的損害。我國《藥物臨床試驗質量管理規范》(GCP)[9]第43條明確規定：除醫療事故外，申辦方應向研究者提供法律上與經濟上的擔保。因此管理機構應與申辦方就以上條款進行溝通協商，研究者所在研究機構應為研究者購買相關職業責任保險，排除醫療事故條件下，確保申辦方為研究者提供相應的法律與經濟擔保。若受試者發生損害事件，經判定相關后，該藥物臨床試驗損害保險應先行賠付，超出該保險賠付范圍或賠付額度以外的損失，則受試者可再選擇使用自身已有保險進行索賠。臨床試驗過程中的損害事件不但包括與試驗藥物相關的事件，也包括申辦方因臨床試驗所需而提供的對照陽性藥物、安慰劑藥物及其他基礎用藥或急救藥物等所致發生的損害事件。因此條款修改為“受試者在參加臨床試驗期間，若有其他不適反應，呈報不良事件后應分析其相關性，判斷是否需要對受試者進行賠償。”

(4)藥物臨床管理機構應完善相應管理制度、標準操作規程和不良事件發生的應急預案。同時審查申辦方的方案與研究機構管理制度和標準操作規程是否存在違背。從而在不良事件發生后能夠積極應對，保證受試者生命安全。

2.2 損害事件發生后的溝通與處理

基于對研究者及受試者權益的保障，從遵循法規的角度出發，申辦方應對受試者在臨床試驗過程中發生的任何損害事件承擔一定責任并進行相應補償，在保證申辦方公平、公正的基礎上，保護受試者應有的權益和利益。溝通協調流程及事件處理措施如下：

(1)參照不良事件發生的應急預案，保證受試者生命安全，接受合理救治。

(2)整理藥物臨床試驗所有相關資料，同時收集受試者參加藥物臨床試驗前后所有檢查、治療等資料信息。

(3)建議申辦方與研究機構代表(包括研究者、機構辦公室人員以及醫院內部醫療糾紛處理部門人員)就所有問題及分歧進行至少1次的深入討論，并進行相關記錄及反饋。

(4)損害事件與藥物臨床試驗相關性分析。申辦方與研究者就該事件做出公正、專業的醫學判定。如果研究者與申辦方對于損害事件判定結果出現分歧，應尋求有資質的、權威的并獨立的第三方醫療鑒定機構完成損害事件相關性的判定工作，且該鑒定機構評估結果應向省部級及以上的藥監部門備案，確保評估結果的可靠性和公正性。

(5)損害事件發生后，建議由醫院內部醫療糾紛處理部門人員與受試者及其家屬談判溝通，在出示充足材料基礎上，向受試者及家屬講解藥物臨床試驗中損害事件原因和處理流程。期間注意以下幾點：一是當損害事件由院內醫療糾紛處理部門(醫務處、醫療安全部門等)介入后，建議后續過程均由該職能部門與受試者及家屬進行相關問題的溝通與轉達，期間不建議申辦方及研究機構其他相關人員與受試者及其家屬直接接觸，以免因情緒激動等造成惡劣事件發生。二是研究機構代表與受試者及其家屬溝通時，應做到堅持原則，相信證據，保護受試者安全及利益的同時保護研究者。三是藥物臨床試驗機構在處理該類事件時，機構辦公室應向相關職能處室學習專業醫療糾紛調解經驗和法律知識。

(6)如果受試者及其家屬不接受院內調解，而選擇法律訴訟途徑解決，那么應始終秉持“以事實為依據，以法律為準繩”的原則，保障藥物臨床試驗各方權益，同時應盡力協調各方以協商途徑結束訴訟。在藥物臨床試驗侵權案件中，因未采用無過錯責任原則[2]，而是按照“誰主張，誰舉證”的舉證規則，各方都可能會面臨繁重的舉證壓力。藥物臨床試驗機構管理部門工作人員應盡快整理損害事件相關資料，為案件審理提供客觀公正的佐證材料。在損害事件的相關性判定過程中，應積極運用溝通協調、醫學鑒定以及法律訴訟等手段使各方保障自身權益的同時承擔相應責任。

(7)充分發揮職能處室的溝通協調作用。根據GCP規定，基于保護受試者隱私的原則，申辦方不能與受試者直接進行面對面溝通，當出現損害事件后，受試者或家屬通過醫療機構進行咨詢、求助及投訴。因此建議藥物臨床試驗機構辦公室或倫理委員會聯合具備醫患糾紛調解職能的科室，分別與申辦方及受試者進行高效率、專業化溝通調解工作，盡可能縮短多方溝通時間，簡化調解程序。

3 結語

藥物臨床試驗保險是藥物臨床試驗新的保障手段，其在保障受試者獲得合理醫療經濟賠償的同時，也為申辦方降低了試驗風險。藥物臨床試驗中，在選擇藥物臨床試驗投保機構時，應選擇資產結構良好、賠付能力強、信用等級優、管理效率高且服務質量好的保險機構，同時保險賠付條款和范疇，應以保障受試者權益為先。藥物臨床試驗管理機構必須加強項目準入制度、加強倫理審查和強化試驗質量管理來預防受試者損害的發生。在藥物臨床試驗損害發生后，應主動采取有效措施，與患者積極溝通，減少不必要的醫患糾紛。通過正確途徑引導，促成損害事件的合理解決。