C肽質量濃度與2型糖尿病神經病變的相關性研究

盧丙艷 董靜蓮

(天津市紅橋醫院內分泌消化科， 天津 300130)

糖尿病性神經病變是糖尿病常見的合并癥，包括周圍神經病變及自主神經病變。其病理機制非常復雜，高血糖和微血管病變是其主要的發病機制。Luppi等[1]進行的一項1型糖尿病(type 1 diabetes mellitus，T1DM)的動物實驗和小規模臨床試驗表明，替代劑量的C肽(C-peptide，C-P)聯合常規胰島素治療可改善糖尿病早期引起的腎臟及神經功能障礙。Paterson等的研究[2]顯示經持續低質量濃度C-P治療的T1DM患者低血糖和長期合并癥的發生風險降低，從而使人們對C-P有了新的認識。C-P作為一種具有多種生物學活性的多肽類激素，可以與細胞膜特異性受體結合，引起細胞內G蛋白信號通道和鈣依賴性通道激活，進而激活一氧化氮合酶、Na+-K+-ATP酶、轉錄因子、幾個重要的抗炎因子和細胞因子的保護機制。盡管C-P及其作用機制還有待進一步研究，但現目前已展現出它作為一種具有治療潛力的生物活性肽的前景。本研究通過對426例2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)患者的臨床資料進行回顧性分析，探討血清C-P質量濃度與糖尿病周圍神經病以及心臟自主神經病變的關系。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2013年8月至2015年6月在天津市紅橋醫院內分泌科住院的T2DM患者426例，符合T2DM的診斷標準[3]，其中男性251例，女性175例，均排除糖尿病急性合并癥，各種急慢性炎性反應性疾病，危及生命的代謝紊亂和肝、腎、心、肺疾??；2周內服用影響心率的藥物，如硝酸甘油、β受體阻滯劑/激動劑、鈣離子拮抗劑等藥物以及酗酒等[4]；甲狀腺功能異常及近期甲狀腺藥物服用史；精神疾病及近期精神藥物服藥史。

糖尿病周圍神經病變(diabetic peripheral neuropathy， DPN)的診斷標準參照中國醫師協會內分泌代謝科醫師分會發布的糖尿病周圍神經病變診療規范[5]。糖尿病心臟自主神經病變(diabetic cardiac autonomic neuropathy， DCAN)的診斷尚缺乏統一的診斷標準，本研究采用的Ewing心血管反射試驗在臨床中應用較廣泛的，被認為是評價自主神經功能的金標準[6]，內容包括Valsalva試驗、深呼吸心率變化、立臥位心率變化以及立臥位血壓變化和握力試驗，5項試驗中2項或2項以上陽性者可診斷為DCAN。

1.2 研究方法

采集患者相關臨床資料，如性別、年齡、身高、體質量、糖尿病病程等，根據公式體質量指數(body mass index, BMI)=體質量/身高2(kg/m2)計算體質量指數。所有患者前一晚暫停使用長效胰島素促泌劑及中長效胰島素，次日晨起空腹靜脈采血測定空腹血糖(fasting plasma glucose,FPG)、空腹胰島素(fasting insulin， FINS)、空腹C-P，測定糖化血紅蛋白(glycated hemoglobin A1c，HbA1c)、血脂、肝腎功能等。所有患者均進行神經篩查和/或神經電圖檢查。采用德國 Byer 公司的全自動生化分析儀測定肝腎功能、血脂，高壓液相法測定HbA1c，電化學發光方法測定FINS、C-P。所有患者根據C-P的質量濃度分為3組，由低到高分別為C-P1(≤1.7 μg/L)152例，C-P2(1.8～2.7 μg/L)137例，C-P3(≥2.8 μg/L)137例。

1.3 統計學方法

2 結果

2.1 基本臨床資料比較

在3組患者的基本臨床資料比較中，性別、年齡、總膽固醇(total cholesterol，TC)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein-cholesterol， LDL-C)、肌酐(creatinine，Cr)、HbA1c差異無統計學意義，C-P1組BMI、三酰甘油(triglyceride，TG)、尿酸(uric acid，UA)、FINS濃度低于C-P3組(P<0.05)， 高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein-cholesterol， HDL-C)、病程、DPN和DCAN發病率高于C-P3組，且C-P質量濃度越低，合并癥發病率越高(P<0.05)，詳見表1。

2.2 糖尿病神經病變患者C-P濃度比較

DPN及DCAN的患者的血清C-P質量濃度均低于NDPN及NDCAN的患者(P<0.05)，詳見表2。

2.3 C-P與各指標間的相關性分析

C-P濃度與BMI、TG、UA、FINS濃度呈正相關(P<0.05)，與HDL-C、LDL-C、FPG、病程、DPN發病率、DCAN發病率呈負相關(P<0.05)，詳見表3。

2.4 Logistic回歸分析

分別以DPN、DCAN為因變量，以C-P為因子，以BMI、TG、HDL-C、LDL-C、UA、FPG、FINS、病程等指標為協變量進行多元Logistic回歸分析，發現相對于C-P3組，C-P1、C-P2組發生DPN的OR值分別是2.262、1.739(P<0.05)，發生DCAN的OR值分別是2.357、1.991(P<0.05)，因此得出病程和較低的C-P質量濃度是糖尿病神經病變合并癥發生的獨立危險因素，詳見表4。

表1 3組間基本臨床資料比較Tab.1 Comparison of general parameters among three groups

C-P: C-peptide;BMI: body mass index;TG: triglyceride;TC: total cholesterol;HDL-C: high density lipoprotein-cholesterol;LDL-C: low density lipoprotein-cholesterol;Cr: creatinine;UA: uric acid;HbA1c: glycated hemoglobin A1c;FPG: fasting plasma glucose;FINS: fasting insulin;DPN: diabetic peripheral neuropathy;DCAN: diabetic cardiac autonomic neuropathy;M:male;F: female；*P<0.05vsC-P1 group，#P<0.05vsC-P2 group.

表2 糖尿病神經病變患者C-P質量濃度的比較Tab.2 Comparison of C-peptide among the groups of diabetic neuropathy

表3 C-P與各指標間的相關性分析Tab.3 Correlation analysis between C-peptide and the related indexes

C-P: C-peptide;BMI: body mass index;TG: triglyceride;HDL-C: high density lipoprotein-cholesterol;LDL-C: low density lipoprotein-cholesterol;UA: uric acid;HbA1c: glycated hemoglobin A1c;FPG: fasting plasma glucose;FINS: fasting insulin;DPN: diabetic peripheral neuropathy;DCAN: diabetic cardiac autonomic neuropathy.

表4 不同C-P質量濃度發生神經病變合并癥的OR值(95%置信區間)Tab.4 Odds ratios (95% CI) for neuropathy complications according to different levels of C-peptide

3 討論

C-P是含31個氨基酸的多肽類激素，一直被認為無生物活性，它和胰島素的A、B鏈組成胰島素原，因不受外源性胰島素的影響，故能正確反映胰島β細胞功能。C-P具有重要的生理功能，并表現出生物活性肽的特點。Ekberg等[7]在一項針對早期T1DM的雙盲試驗中發現，在給予T1DM患者C-P治療6個月后患者感覺神經傳導速度明顯提高。一項包括動物模型和患者的T1DM研究[8]顯示，經替代劑量的C-P治療后，早期的周圍神經病變的功能即有改善，而自主神經功能的改善是在治療3個月以后。因此，C-P可能是治療T1DM神經病變的一種新方法。而近年來這一理論在T2DM中也得以進一步證實。在一項以T2DM患者為研究對象的試驗中，發現神經傳導速度與C-P正相關，隨著C-P質量濃度的下降，T2DM神經病變的分期逐漸加重，提示C-P對神經病變有保護作用[9]。陳曉蕾等[10]證實T2DM患者DPN和糖尿病腎病的進程均分別與空腹C-P和2 hC-P的降低相關；提示血清C-P質量濃度的降低可能是T2DM誘發的神經、腎臟等慢性并發癥的危險因素之一。

近年來國內外有關C-P與T2DM神經病變關系的報道越來越多，但大部分集中在C-P與DPN的關系方面，而DCAN方面的報道較少，這可能與DCAN的檢測方法和診斷標準不統一有關。糖尿病神經病變可累及神經系統的任何部分，其中DPN和DCAN最為常見，發病率最高。自主神經和周圍神經的神經纖維類型有所差別，但發病機制大致相同。糖尿病神經病變的發病機制目前尚不明確，可能是多因素的，普遍認為是在高血糖作用下，失控的過氧化物蓄積和由此導致的多元醇通路活性增加、糖基化終產物蓄積、蛋白激酶C活化、己糖胺通路激活，誘發了進行性的細胞功能障礙，引起代謝和血管紊亂，從而導致神經功能受損和神經營養支持喪失，由此導致糖尿病神經病變的發生[11]。本研究顯示C-P質量濃度越低，神經病變合并癥發病率越高；而DPN及DCAN患者的血清C-P質量濃度均低于NDPN及NDCAN患者。以神經病變為因變量，進行多元Logistic回歸分析，發現C-P1組發生DPN和DCAN的危險性分別是C-P3組的2.357倍和2.262倍，C-P2組發生DPN和DCAN的危險性分別是C-P3組的1.739倍和1.991倍，得出較低的C-P質量濃度是DPN和DCAN的獨立危險因素。胰島素具有的神經營養功能，能刺激軸突生長，參與外周神經再生，而且為交感神經存活所必需；而C-P有類胰島素樣作用，不僅可通過增強胰島素的作用以達到更好的血糖控制，也可與胰島素一樣，通過與特異性受體結合，激活Na+-K+-ATP酶和一氧化氮合酶系統改善神經微血管循環，營養神經糾正代謝異常，促進神經纖維再生，維持無髓鞘神經纖維的生長、再生，改善高血糖所致的神經毒性結構損傷，減慢神經損傷進程，延緩神經病變的發生發展。既往研究[12]顯示，T1DM神經病變進展更快速，而且髓鞘和軸突明顯紊亂，但在T2DM卻不明顯，而Jannot等[13]研究發現T1DM或部分C-P處于低質量濃度的T2DM患者中，編碼Na+-K+-ATP酶(α1亞型)基因的多態性可導致神經細胞Na+-K+-ATP酶活性降低，提示C-P缺乏可能在糖尿病神經病變的病理遺傳學中發揮作用。而C-P可能有一定的抗炎和抗動脈粥樣硬化的作用，也可改善神經微血管循環，減少神經缺血缺氧損害。

本研究還得出病程是糖尿病神經病變合并癥發生的獨立危險因素。眾所周知，T2DM病程及血糖的控制是影響其合并癥發生發展的主要因素。英國前瞻性糖尿病研究[14]顯示T2DM患者隨著病程的延長無論是否接受強化治療，血糖控制都趨于惡化，這主要是由于進行性的β細胞功能受損導致的。β細胞的凋亡造成了細胞數量的減少，最終導致胰島素分泌不足和T2DM及其合并癥的發生發展。因此隨著病程延長，T2DM患者血清C-P質量濃度呈降低趨勢[15]。本研究中低C-P組的糖尿病病程明顯長于高C-P組；而相關性分析顯示C-P質量濃度與病程呈負相關，也證明了這一點。因此C-P無論是在控制血糖還是在糖尿病神經病變的進程中都起到至關重要的作用。綜上所述，血清C-P質量濃度的降低可能是T2DM神經病變合并癥的獨立危險因素，具有重要的預測及治療價值。

[1] Luppi P， Kallas ?， Wahren J. Can C-peptide mediated anti-inflammatory effects retard the development of microvascular complications of type 1 diabetes?[J]. Diabetes Metab Res Rev， 2013， 29(5):357-362.

[2] Paterson A D， Rutled B N， Cleary P A，et al. The effect of intensive diabetes treatment on resting heart rate in type 1 diabetes：the diabetes control and complications trial/epidemiology of diabetes interventions and complicationsstudy[J]. Diabetes Care， 2007， 30(8):2107-2112.

[3] Alberti K G, Zimmet P Z. Definition, diagnosis and classification of diabetes mellitus and its complications: report of a World Health Organisation Collaborations[J]. Diabet Med, 1999, 15(7):539-553.

[4] Gabir M M， Hanson R L， Dabelea D， et al. The 1997 American diabetes association and 1999 World Health Organization criteria for hyperglycemia in the diagnosis and prediction of diabetes[J]. Diabetes Care， 2000， 23(8):1108-1112.

[5] 中國醫師協會內分泌代謝科醫師分會. 糖尿病周圍神經病變診療規范(征求意見稿)[J]. 中國糖尿病雜志, 2009, 17(8):638-640.

[6] Tesfaye S，Boulton A J，Dyck P J， et al. Diabetic neuropathies: update on definitions，diagnostic criteria， estimation of severity，and treatments[J].Diabetes Care，2010， 33(10):2285-2293.

[7] Ekberg K， Brismar T， Johansson B L， et al. C-Peptide replacement therapy and sensory nerve function in type 1 diabetic neuropathy[J]. Diabetes Care， 2007， 30(1):71-76.

[8] Ekberg K， Johansson B L. Effect of C-peptide on diabetic neuropathy in patients with type 1 diabetes[J]. Exp Diabetes Res， 2008， 2008(1):457912.

[9] 張東銘， 王崇賢， 張蘇河. 2型糖尿病周圍神經病變與C肽水平的相關性研究[J]. 中國實用神經疾病雜志， 2011， 14(3):12-14.

[10] 陳曉蕾, 宋滇平, 羅平. 2型糖尿病患者血清C肽水平與尿白蛋白肌酐比及神經傳導速度的關系[J]. 中國糖尿病雜志, 2008, 16(6):334-337.

[11] Schmeichel A M, Schmelzer J D, Low P A. Oxidative injury and apoptosis of dorsal root ganglion neurons in chronic experimental diabetic neuropathy[J]. Diabetes, 2003, 52(1):165-171.

[12] Wahren J， Ekberg K， J?rnvall H. C-peptide is a bioactive peptide[J]. Diabetologia， 2007， 50(3):503-509.

[13] Jannot M F， Raccah D， De La Tour D D， et al. Genetic and environmental regulation of Na/K adenosine triphosphatase activity in diabetic patients[J]. Metabolism， 2002， 51(3):284-291.

[14] Matthews D R， Cull C A， Stratton I M， et al. UKPDS 26: Sulphonylurea failure in non-insulin-dependent diabetic patients over six years. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group[J]. Diabet Med， 1998， 15(4):297-303.

[15] 馬璐璐， 蘇紹娟， 譚明珠，等. 不同病程糖尿病患者血清C肽水平變化及意義[J]. 山東醫藥， 2015,55(27):82-84.