基于fMRI的帕金森病腦功能網絡研究進展

董文文 邱暢 龔大偉 章文斌

帕金森病(Parkinson’s disease,PD)是中老年人常見的神經退行性疾病,約影響我國1.7%的老年人群,其主要臨床特征為靜止性震顫、運動遲緩、肌強直及姿勢步態障礙。除了這些運動癥狀外,PD病人還伴有種類繁雜的非運動癥狀,如認知障礙、情緒改變、視幻覺、睡眠障礙等。目前普遍認為PD的眾多癥狀不僅僅歸因于單純的基底節功能障礙,還牽涉到多種神經環路及功能網絡的廣泛性功能紊亂。近年來,隨著功能影像學技術的不斷進步,人們越來越重視靜息態下的腦功能研究, 主要研究手段包括: 功能磁共振成像(functional magnetic resonance image,fMRI) 、正電子發射斷層掃描(PET) 、腦電圖(EEG) 、腦磁圖(MEG) 、擴散光學成像(DOT)等。其中fMRI技術以其無創、無放射性、時間空間分辨率高的優點被廣泛應用,使得對PD的研究可以擴展到腦功能/神經物質代謝等層面,為進一步了解PD運動及非運動癥狀的發病機制提供方法。本文則就靜息態功能磁共振(resting-state fMRI,rs-fMRI)在PD病人腦功能連接方面的研究進行綜述,進一步了解PD運動與非運動癥狀的發病機制,為今后的研究提供方向。

1 fMRI的基本原理及神經解剖學基礎

fMRI是基于血氧水平依賴的(blood oxygen level dependent fMRI,BLOD-fMRI)成像技術。目前基于BLOD的fMRI研究包括任務態和靜息態兩種模式,任務態MRI是指在掃描過程中,給予受試者特定的刺激或完成指定的任務。與任務態fMRI不同,rs-fMRI是指讓受試者保持清醒、閉眼、平靜呼吸且不進行任何思維活動和自主運動的靜息狀態下進行數據采集的一種磁共振成像技術,其采集的BLOD信號反映了腦組織神經元的自發活動。目前已分離并確認的靜息態網絡(RSN)包括默認網絡(default mode network,DMN)、注意網絡、運動網絡、視覺網絡及聽覺網絡等,涉及到運動、視覺、聽覺、語言、情景記憶、執行功能和特征檢測等功能。

2 PD病人靜息態腦功能網絡連接

Raichle 等[1]提出腦的DMN概念,即人腦在無外界任務的靜息狀態下就存在腦組織的功能活動,這些區域形成一個連通的功能網絡,包括后扣帶回、楔前葉、腹側前扣帶回、前額葉中份、角回等區域。DMN在多種神經、心理疾病狀態下發生改變,如PD、癲癇、阿爾茨海默病、抑郁癥、焦慮癥、精神分裂癥、自閉癥等。除了DMN之外,還有其他一些被認為與神經功能相關的內在連接網絡(intrinsic connectivity networks,ICNs)的存在,從感覺/運動到高級認知功能相關的特定腦區,如背側注意網絡(dorsal attention network,DAN)、額頂網絡(frontoparietal network,FPN)、突顯網絡(salience network,SN)等,DAN又稱為內源性注意系統,是一個典型的任務態激活網絡,由背外側前額葉皮層(PFC)、額葉、下前中央溝、上枕回、中顳區和上頂葉構成[2],主要參與目標導向(自上而下)的注意力定向控制; FPN包括側前額葉皮質、頂下小葉、內側前額葉皮質和前腦島[3]。FPN可以靈活地連接到DMN或DAN,根據任務性質,協調這些網絡之間的動態平衡[4]。 SN是一個對外部刺激做出反應的網絡,可以將大腦注意力資源快速集中到一些突發的外部刺激上,主要由背側前扣帶回(dorsal anterior cingulate cortex,dACC)和額島皮質(frontoinsular cortices,FIC)構成[5]。

2.1 PD非運動功能障礙的腦功能網絡連接 PD非運動功能障礙主要包括情感障礙、視幻覺、智能障礙、沖動控制障礙、知覺障礙等。有研究發現接受藥物治療的PD伴淡漠的病人,淡漠與腹側紋狀體和眶額葉皮層連接性減少有關[6]。Shine等[7]根據PD病人是否存在視幻覺的情況,使用種子相關分析的方法,發現視幻覺的病人在腹側注意網絡和DAN之間的靜息狀態連接性降低,而這一降低與知覺任務中認知較差的表現有關,同時,病人也表現出在DAN節點(右背側ACC)和DMN節點(左前頂上小葉)之間的功能連接性降低。有研究評估了ICN連接的變化與認知測量之間的關系,Tessitore等[8]使用獨立成分分析(ICA)發現在藥物治療認知未受損的PD病人中,DMN內的靜息態功能連接連通性降低,即內側顳葉(與較差的記憶性能相關)和下頂葉皮層(與視覺空間評分相關)。Gorges等[9]研究認知功能不受損(PD-cu)和受損的PD病人(PD-ci)的大腦內在功能連接(iFC)的改變,結果顯示在PD-cu病人較對照組,顯著增加了iFC在皮質邊緣和基底神經節-丘腦區的連接性。PD-ci病人與對照組相比,iFC在默認模式網絡的主要節點之間顯著降低。那么iFC的增加可能是大腦功能改變之前的認知缺陷的最初表現,超連接可能是一種適應性的(補償)機制。隨著與PD相關的病理進展,默認模式網絡中的功能中斷似乎與認知能力下降有很大關系。Lou等[10]研究發現,與非抑郁癥病人相比,伴抑郁的PD病人在左側背外側前額葉皮層和右側顳上回的功能連接下降,而右側后扣帶回皮層功能連接增強。此外,后扣帶回皮層的功能連接性與抑郁評分呈顯著負相關。Hu等[11]發現,與非抑郁的PD病人相比,抑郁PD病人的左腦杏仁核與雙側背中部丘腦的功能鏈接、右側杏仁核與左側顳上回、左側距狀回的功能連接性增加,但左杏仁核與左側殼核、左側額下回、右側小腦的功能連接降低,右杏仁核與左下眶額回、右側殼核功能連接性降低,邊緣區域之間的連接增加和皮質邊緣網絡之間的連接減少可能反映了高級皮質調節對情緒相關邊緣區域的影響,這可能會導致情緒失調。Imperiale等[12]對PD病人沖動行為研究發現，PD伴沖動行為(PD-ICB)、PDno-ICB與對照組相比(即年齡相近正常人群),所有病人在視覺網絡中的功能連接都有增加。PDno-ICB與對照組和PD-ICB相比,在感覺運動網絡中,雙側中央前回和中央后回的功能連接增強。PD-ICB的嚴重程度和持續時間與感覺運動、視覺和認知網絡之間的功能連接的改變有關。相對于PDno-ICB,PD-ICB病人的特點是前額、中腦邊緣和運動神經回路參與更多,在PD-ICB中,感覺運動、聯想和認知網絡之間的分離導致運動障礙、精神癥狀和ICB持續時間增加。

2.2 PD運動功能障礙的腦功能網絡連接 PD運動功能障礙主要包括靜止性震顫、運動遲緩、肌張力障礙、姿勢平衡異常等。Vervoort 等[13]利用基于感興趣區(ROI)分析發現,與震顫為主(tremor dominant,TD)PD相比,姿勢不穩肢體僵硬(postural instability and gait disorder,PIGD)病人的尾狀核和殼質之間的種子相關分析功能連接(FC)降低。這種低連通性與行為障礙有關。而TD病人在運動皮質區與頂下小葉之間的高連接性與行為障礙相關性較小,這提示產生了補償機制。兩亞組都顯示左側輔助運動區與腳橋核之間的高度連通性,而腳橋核與前運動皮質之間超連接特定發生于PIGD的右側。Zhang 等[14]研究采用TD和運動不能/肢體僵硬為主(ARD) PD病人,通過rs-fMRI進行掃描,分析了Vim核的功能連接發現，與對照組相比,TD的病人Vim核與小腦齒狀核、初級運動皮層(M1)、輔助運動區(supplementary motor area,SMA)、運動皮層前區、丘腦、蒼白球、殼核、與頂葉皮層連接性增強。Vim核和M1、小腦齒狀核之間的連接與震顫評分呈正相關。在ARD病人中,與對照組相比,Vim核與蒼白球、邊緣葉的連接性增強,但沒有連接表現出與運動不能-僵硬評分的相關性。和ARD相比,TD病人Vim核與小腦、M1、SMA、丘腦、蒼白球、殼核以及頂葉皮層之間的連接性增強。說明Vim核在震顫相關網絡中具有重要的作用,但在運動不能/僵硬相關的網絡中沒有相關作用,這有助于解釋大腦深部刺激對PD的選擇性影響。

凍結步態(freezing of gait,FoG)是一種暫時無法啟動或維持的步態,經常伴隨著晚期PD,嚴重影響病人運動功能。Fling等[15]研究PD病人FoG的腦功能連接,評估了SMA與丘腦底核(subthalamic nucleus,STN)、中腦(MLR)和小腦運動區域(CLR)之間的功能連接強度,發現與FoG陰性和對照組比較,FoG陽性病人在SMA和雙側MLR之間以及SMA和左CLR之間的功能連接性更強。SMA和MLR之間功能連接增強與臨床表現、病人感受以及FoG凍結嚴重程度的客觀評分有明顯的關聯,可能反映了一種自適應的神經補償。目前的研究結果表明,在FoG病人的運動神經網絡中,功能通信重新組織,在這種情況下,SMA負責步態啟動,其與MLR和CLR之間的連接比FoG陰性病人和對照組更強。Canu等[16]研究發現PD-FoG與感覺運動網絡中主要運動皮層和輔助運動區、默認模式網絡中額頂區、視覺聯想網絡中枕葉皮質區的功能連接減弱密切相關。Gu等[17]發現在小腦-丘腦-運動皮質環路和 PD的靜息性震顫之間有很強的相關性。在這個循環中,丘腦的結構中心與靜止性震顫有關。模塊化分析表明,TP組在丘腦和小腦-丘腦-運動皮質回路之間有更多的模塊間連接,此外,通過研究的數據顯示,在TP組中殼核和丘腦之間的功能連接增強。Chen等[18]研究發現與健康對照組相比,在右側小腦后葉中,TD表現出較高的低頻振幅(ALFF),而PIGD病人在雙側殼核和小腦后葉的ALFF較低,主要在一些皮質區,包括顳下回、上額葉、頂葉和頂葉。與PIGD病人相比,TD病人雙側殼核和小腦后葉的ALFF較高,雙側顳回和左側頂葉的ALFF較低。在所有病人中,雙側小腦后葉的ALFF與震顫評分呈正相關,而雙側殼核的ALFF與PIGD評分呈負相關。

2.3 PD藥物治療對網絡功能連接的影響 PD的大多數fMRI研究都集中在紋狀體網絡的連通性上。Helmich等[19]用rs-fMRI研究PD病人紋狀體的功能連接,將紋狀體分割成3個不同的種子點,結果發現PD病人和對照組在后殼核的功能連接不同,并且后殼核和下頂葉皮層間的連接減少,而前運動區域、前扣帶回及尾狀核和背側前額葉皮層間的連接在2組間的表現一致。這說明殼核內的異常FC是PD病人感覺運動一體化異常的原因。對于PD病人紋狀體功能連接的研究,采用種子點對全腦的研究方法,發現當PD病人停用藥物時紋狀體(尤其是殼核)和腦皮層/中腦邊緣區之間的連接減少[20]。當病人服用藥物后,紋狀體與皮層下區域連接減少,與運動/運動前區皮層連接增強[21]。有研究者觀察PD病人在早期未服藥及藥物“關”期的STN連接性,發現STN和主要感覺運動皮質區域之間的連接增加[22]。在Baggio等[23]對接受藥物治療的PD病人和健康對照組使用了種子間分析以及ICA和雙回歸來評估內在靜息網絡功能連接的變化。種子間分析發現較差的認知狀態與DAN、DMN之間的連接減少和DAN-FPN連接減少有關。在ICA/雙回歸分析中,輕度認知障礙PD病人(PD-MCI)減少了DAN和右額葉島區域之間的連接,這些連接減少與注意力/執行功能的損害有關。Szewczyk等[24]研究認為與健康對照組相比,藥物治療的PD病人在基底神經節網絡和廣泛的額葉、顳葉、頂葉皮質以及紋狀體和腦干區域之間連通性降低。這些連接性改變在區分PD病人和對照組時,準確率達85%。

2.4 腦深部電刺激(deep brain stimulation,DBS)對功能連接的影響 STN是DBS治療PD病人的首選目標之一,其在運動癥狀改善方面的臨床療效優于刺激其他部位。與蒼白球內側核(GPi)DBS相比,STN DBS能更好改善非相位運動癥狀,它不會引起更大的認知、情緒和行為方面的不良反應[25]。

Kahan等[26]研究發現STN-DBS降低了PD病人皮質-下丘腦(超連接通路)、紋狀體-下丘腦、下丘腦-丘腦的連接強度,而增強皮質-紋狀體、丘腦-皮質和紋狀體-丘腦(直接通路)的連接性。Chen等[27]研究發現在靜息狀態下,STN-DBS降低PD病人大腦的右側丘腦、雙側輔助運動區和左側主要運動皮層的腦活動,并增加左側丘腦腦活動。 Zhao等[28]研究發現STN刺激明顯改善臨床癥狀, 葡萄糖代謝增加的腦區包括雙側豆狀核、中腦、橋腦、雙側運動前區、頂枕葉皮質和扣帶前回,葡萄糖代謝下降的腦區包括左邊緣葉和雙側額下回,這表明雙側DBS治療可能通過興奮丘腦底核軸突的方式,使其投射區域的基底上行和下行通路以及相應的皮質高級中樞的代謝改善, 從而使PD病人的臨床癥狀改善。