血漿網(wǎng)膜素1水平與2型糖尿病患者代謝清除率的關(guān)系

區(qū)苑清，趙 凡，葉愛蓮，李立峰，趙海桃，黎惠貞，梁焯輝，李 糧

（江門市人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，廣東 江門 529000）

2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）的主要病理特征是胰島素抵抗和胰島β細(xì)胞功能障礙，臨床表現(xiàn)主要包括高血糖以及不同程度的脂代謝異常[1]。T2DM患者常伴有肥胖和體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）過高，而組織器官中脂肪過度堆積會(huì)引發(fā)脂肪因子釋放，導(dǎo)致胰島素抵抗[2]。網(wǎng)膜素1是近年來發(fā)現(xiàn)的由網(wǎng)膜脂肪組織特異表達(dá)的一種細(xì)胞因子。有研究結(jié)果顯示，血漿網(wǎng)膜素1水平降低會(huì)導(dǎo)致糖耐量發(fā)生異常改變，加重胰島素抵抗，促進(jìn)T2DM的發(fā)生和發(fā)展[3]。還有研究結(jié)果顯示，血漿網(wǎng)膜素1水平與BMI、空腹胰島素及胰島素抵抗指數(shù)（homeostasis model assessment for insulin resistance，HOMA-IR）呈負(fù)相關(guān)（r值分別為-0.586、-0.655、-0.598，P＜0.05），與高密度脂蛋白膽固醇（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C）呈正相關(guān)（r=0.674，P＜0.05），表明網(wǎng)膜素1與糖、脂代謝關(guān)系密切[4-5]。但網(wǎng)膜素是否可以降低胰島素敏感性，加重胰島素抵抗，導(dǎo)致糖、脂代謝紊亂，還有待進(jìn)一步研究。代謝清除率（metabolic clearance rate，MCR）是指葡萄糖輸注速率與葡萄糖濃度的比值，是評(píng)估人體胰島素抵抗情況的重要指標(biāo)[6]。目前關(guān)于MCR在脂代謝中的評(píng)估作用及血漿網(wǎng)膜素1水平與T2DM患者M(jìn)CR的關(guān)系尚不明確。為此，本研究擬探討T2DM患者血漿網(wǎng)膜素1水平與MCR的關(guān)系，為T2DM的早期診斷和臨床治療提供參考。

1 材料和方法

1.1 研究對(duì)象

選取2018年1月—2019年12月江門市人民醫(yī)院首次確診的T2DM患者126例（T2DM組），其中男65例、女61例，年齡40～65歲。選取同期江門市人民醫(yī)院體檢健康者102名作為正常對(duì)照組，其中男50名、女52名，年齡35～62歲。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）所有患者均根據(jù)《中國(guó)2型糖尿病防治指南（2013年版）》[1]確診為T2DM；（2）年齡為18～75周歲；（3）自愿參與本研究且在知情同意書上簽字。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）合并惡性腫瘤；（2）合并相關(guān)內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病；（2）并發(fā)冠心病、糖尿病腎病或感染性疾病；（4）存在意識(shí)認(rèn)知障礙或患有精神疾病，無法配合研究。

1.3 方法

1.3.1 口服葡萄糖耐量試驗(yàn)和胰島素釋放試驗(yàn) 所有研究對(duì)象在采集靜脈血后口服葡萄糖75 g，然后分別于30、60、120、180 min時(shí)采集靜脈血，采用AU5800全自動(dòng)生化分析儀（美國(guó)貝克曼庫爾特公司）及配套試劑檢測(cè)血糖水平，采用GC-1200放射免疫計(jì)數(shù)器（廈門中佳光電科技有限公司）檢測(cè)胰島素水平。

1.3.2 HOMA-IR和MCR計(jì)算 HOMA-IR=空腹血糖×空腹胰島素/22.5；MCR=18.8-0.271×BMI-0.005 2×2 h胰島素-0.27×2 h血糖；BMI=體質(zhì)量（kg）/身高（m）2。根據(jù)MCR均值將126例T2DM患者分為高M(jìn)CR組和低MCR組。

1.3.3 血糖、血脂及血漿網(wǎng)膜素1水平測(cè)定 采集所有對(duì)象空腹靜脈血5 mL。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)血漿網(wǎng)膜素1水平，試劑盒（最低檢測(cè)限＜1 pg/mL，線性范圍15.6～1 000.0 pg/mL，批間和批內(nèi)變異系數(shù)分別為1.57%、1.90%，標(biāo)準(zhǔn)曲線r2=0.991 0）購自北京索萊寶科技有限公司，檢測(cè)儀器為Multiskan FC酶標(biāo)儀（美國(guó)ThermoFisher Scientific公司）。采用H50糖化血紅蛋白分析儀（深圳邁瑞公司）檢測(cè)糖化血紅蛋白（glycated hemoglobin A1c，HbAlc）。采用AU5800全自動(dòng)生化分析儀及配套試劑檢測(cè)空腹血糖、血脂[總膽固醇（total cholesterol，TC）、三酰甘油（triglyceride，TG）、HDL-C、低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）]。嚴(yán)格按試劑盒及儀器說明書操作。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。呈正態(tài)分布的計(jì)量資料以±s表示，2個(gè)組之間比較采用LSD-t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例或率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。采用Pearson相關(guān)分析評(píng)估各項(xiàng)目的相關(guān)性。采用多元逐步回歸分析評(píng)估MCR及HOMA-IR的主要影響因素。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 T2DM組及正常對(duì)照組血漿網(wǎng)膜素1、MCR的比較

T2DM組血漿網(wǎng)膜素1、MCR水平均低于正常對(duì)照組（P＜0.01）。

表1 T2DM組及正常對(duì)照組血漿網(wǎng)膜素1、MCR比較

2.2 高M(jìn)CR組與低MCR組各項(xiàng)指標(biāo)的比較

低MCR組TC、TG、LDL-C、HbAlc水平及HOMA-IR均高于高M(jìn)CR組（P＜0.001），H D L-C和網(wǎng)膜素1水平均低于高M(jìn) C R組（P＜0.001）。見表2。

表2 高M(jìn)CR組與低MCR組各項(xiàng)指標(biāo)比較

2.3 各項(xiàng)指標(biāo)之間的相關(guān)性分析

Pearson相關(guān)分析結(jié)果顯示，網(wǎng)膜素1與MCR、HDL-C均呈正相關(guān)（r值分別為0.589、0.236，P＜0.05），MCR與HbA1c、TC、TG均呈負(fù)相關(guān)（r值分別為-0.689、-0.120、-0.420，P＜0.05），HOMA-IR與網(wǎng)膜素1呈負(fù)相關(guān)（r=-0.752，P＜0.001），HOMA-IR與TG呈正相關(guān)（r=0.265，P＜0.05）。見表3。

表3 各項(xiàng)指標(biāo)之間的相關(guān)性分析

2.4 MCR影響因素分析

采取多元逐步回歸分析對(duì)MCR的影響因素進(jìn)行分析，以排除糖、脂代謝的相互干擾。以MCR為因變量，以HbA1c、網(wǎng)膜素1、TC、TG、HDL-C、LDL-C 作為自變量。調(diào)整TC、TG、HDL-C、LDL-C后的回歸方程為MCR=17.256-0.562×HbA1c-0.865×網(wǎng)膜素1[r2=0.429，P＜0.001；比值比（odds ratio，OR）=0.029，95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）為0.022～0.039]、HOMA-IR=12.023-0.712×網(wǎng)膜素1（OR=0.043，95%CI為0.012～0.025）。影響MCR的主要變量為HbA1c及網(wǎng)膜素1，影響HOMA-IR的主要變量為網(wǎng)膜素1。

3 討論

T2DM是環(huán)境、遺傳因素共同調(diào)控而引起的一種代謝性疾病，其中遺傳因素占主導(dǎo)作用，而老年化、肥胖、運(yùn)動(dòng)量不足等均是T2DM發(fā)生的危險(xiǎn)因素[7-8]。胰島素抵抗和胰島素分泌功能減弱是T2DM發(fā)病的關(guān)鍵病理過程，其中胰島素抵抗是脂代謝紊亂的中心環(huán)節(jié)，即胰島素抵抗時(shí)患者代償性增加脂肪動(dòng)員，從而產(chǎn)生大量的游離脂肪酸，肝臟大量合成極低密度脂蛋白（very lowdensity lipoprotein，VLDL）[9-10]，同時(shí)分解VLDL的脂蛋白酶活性降低，導(dǎo)致血清VLDL水平進(jìn)一步增加，加重外周器官（骨骼肌、肝臟）異位脂質(zhì)沉積，進(jìn)而加重胰島素抵抗[11-12]。網(wǎng)膜素1作為一種具有抗炎癥效應(yīng)的脂肪因子，可改善胰島素抵抗度、促進(jìn)心血管機(jī)能，其水平降低與糖尿病、胰島素抵抗、代謝綜合征等的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)[13]。本研究結(jié)果顯示，T2DM組血漿網(wǎng)膜素1水平顯著低于正常對(duì)照組（P＜0.001），與陳震宇等[14]的研究結(jié)果[妊娠糖尿病患者網(wǎng)膜素水平顯著低于正常對(duì)照者（P＜0.001）]基本一致。Pearson相關(guān)分析結(jié)果顯示，網(wǎng)膜素1與MCR、HDL-C呈正相關(guān)（r值分別為0.589、0.236，P＜0.05），與HOMA-IR呈負(fù)相關(guān)（r=-0.752，P＜0.001），提示隨著網(wǎng)膜素1水平的降低，胰島素抵抗及糖、脂代謝異常呈加重趨勢(shì)。

MCR可反映血糖、血脂的代謝狀況。當(dāng)MCR降低時(shí)，血脂、血糖等會(huì)出現(xiàn)不同程度的變化。本研究結(jié)果顯示，低MCR組TC、TG、LDL-C、HbAlc水平及HOMA-IR顯著高于高M(jìn)CR組（P＜0.001），HDL-C和網(wǎng)膜素1水平顯著低于高M(jìn)CR組（P＜0.001），與文獻(xiàn)報(bào)道[15]一致。高M(jìn)CR者HDL-C水平升高，可有效發(fā)揮高密度脂蛋白的心血管保護(hù)作用。T2DM患者糖代謝障礙可表現(xiàn)為MCR降低，長(zhǎng)期低水平MCR會(huì)引起HbA1c升高[16]。糖、脂代謝相輔相成，如高TG在胰島素靶組織（肌肉、肝臟）中過度沉積，從而抑制葡萄糖輸送，阻止肝細(xì)胞對(duì)外周葡萄糖的利用，促進(jìn)胰島素抵抗，進(jìn)而加重脂毒性，抑制胰島β細(xì)胞的分泌功能，引起糖代謝紊亂[12]。MOTAWI等[17]的研究結(jié)果顯示，肥胖患者體質(zhì)量減輕后血漿網(wǎng)膜素1水平會(huì)呈升高趨勢(shì)，其水平變化與空腹血糖、BMI、HOMAIR呈負(fù)相關(guān)（r值分別為-0.660、-0.690、-0.722，P＜0.05），與胰島素敏感性呈正相關(guān)（r=0.584，P＜0.05）。本研究結(jié)果顯示，網(wǎng)膜素1水平與HOMA-IR呈負(fù)相關(guān)（r=-0.752，P＜0.001），提示網(wǎng)膜素1是一種有益的脂肪因子[15]，可能參與了T2DM的發(fā)生、發(fā)展。網(wǎng)膜素1可激活血管內(nèi)皮細(xì)胞中的內(nèi)皮型一氧化氮合酶，從而增加一氧化氮的釋放，還能激活c-Jun氨基末端激酶、p38，阻斷細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶/核因子-κB信號(hào)通路，從而抑制腫瘤壞死因子α釋放，發(fā)揮抗炎作用，減輕血管內(nèi)皮功細(xì)胞損傷，調(diào)節(jié)血脂水平[18]。另外，網(wǎng)膜素1還可促進(jìn)由網(wǎng)膜、皮下脂肪細(xì)胞刺激的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)及蛋白激酶B磷酸化，從而改善胰島素敏感性[19]。

綜上所述，血漿網(wǎng)膜素1和MCR分別反映了T2DM患者脂代謝和糖代謝的狀態(tài)，檢測(cè)二者的水平有助于綜合評(píng)估T2DM的疾病進(jìn)展。