植入性醫療器械的研究進展

尹玉霞，李茂全，周超，李海心，王魯寧，張海軍

1.生物醫用材料改性技術國家地方聯合工程實驗室，山東 德州 251100；2.北京科技大學 材料科學與工程學院，北京 100083；3.同濟大學醫學院介入血管研究所，上海 200072

引言

根據國家食品藥品監督管理總局令第15號《醫療器械分類規則》，植入性醫療器械是借助手術全部或者部分進入人體內或腔道（口）中，或者用于替代人體上皮表面或眼表面，并且在手術過程結束后留在人體內30日（含）以上或者被人體吸收的醫療器械[1]。植入性醫療器械有很多，總體分為兩類，一類是無源植入器械，另一類是有源植入器械。無源植入器械指的是不依靠電能或者其他能源，但是可以通過由人體或者重力產生的能量，發揮其功能的植入性醫療器械。典型的無源植入性醫療器械產品有以下幾類：① 骨接合植入物，包括接骨板、接骨螺釘、矯形用棒、股骨頸固定釘、髓內針等；② 骨與關節替代物，包括人工骨、各類關節假體等；③ 神經外科植入物，包括彈簧圈、可脫性球囊、自閉合顱內動脈瘤夾燈等；④ 非血管支架如膽道支架、食道支架、氣管支架、前列腺尿道支架、胃、十二指腸支架等；⑤ 心血管植入物，包括心臟瓣膜假體、血管假體、血管支架、封堵器和血栓過濾器等；⑥ 其他植入性醫療器械，包括宮內節育器、人工晶體、牙科種植體、非血管空腔臟器支架、補片、外科手術縫合線、人工器官等。有源植入性醫療器械指的是任何依靠電能或者其他能源，發揮其功能的醫療器械。典型的有源植入性醫療器械產品包括植入式心臟起搏器、植入式神經刺激器、植入式人工耳蝸和植入式血糖測量裝置等。植入性醫療器械人體應用風險高，每一種產品從研究到臨床應用都經歷了幾年甚至長達十幾年，不斷的持續改進，更新換代以滿足臨床日新月異的需要。植入性醫療器械的發展一方面是植入材料的發展及應用，另一方面則是制造技術的革新。本文從生物醫用材料和新技術的發展兩方面綜述植入性醫療器械的發展，為剛剛踏入醫療行業的新人提供指導。

1 生物醫用材料的發展

生物醫用材料是用于診斷、治療、修復或替換人體組織或器官或增進其功能的一類高技術新材料,是在材料科學、材料化學、材料物理學等領域和生物學、醫學、藥學等學科之間形成的交叉性邊緣學科，具有知識、技術密集和多學科交叉的特點[2-3]。植入性醫療器械長期留置體內，首先要具備的就是安全可靠性,要求所用材料的物理和化學穩定性好，包括機械強度、彈性模量、尺寸穩定性、耐腐蝕性、耐磨損、耐疲勞以及界面穩定性等。另外還必須要有非常好的生物相容性、對人體無毒副作用、不產生免疫排斥反應等。理想中的植入體，在對機體不產生排斥的同時，最好能夠具有良好的生物活性，促進相應組織的愈合和生長[4]。按照材料的組成和性質，作為植入物的材料主要有生物醫用金屬材料、生物醫用高分子材料、生物醫用陶瓷材料、生物醫用復合材料以及衍生材料等[5]。

1.1 生物醫用金屬材料

最早應用的生物醫用金屬材料是不銹鋼18-8（標準牌號302），在此基礎上發展了316不銹鋼和316L不銹鋼，其抗腐蝕力得到了進一步的提高。20世紀50～60年代，純鈦及鈦合金開始作為人體植入材料廣泛應用于臨床。與不銹鋼相比，純鈦具有無毒、質輕、強度高、生物相容性好等優點。從最初的Ti-6Al-4V到隨后的Ti-5Al-2.5Fe和Ti-6Al-7Nb合金，鈦合金在人體植入材料方面獲得了較快的發展[6-7]。由于金屬釩（V）有毒，其臨床應用受到限制。因此開發不含V的生物相容性好、彈性模量低、強度高、耐腐蝕耐磨性好的新型β醫用鈦合金成為研發重點。我國自主開發的TLM、Ti2448等新型高強低模量醫用β型鈦合金處于國際領先水平[8]。通過對鈦合金加入約1:1的鎳，可形成鎳鈦形狀記憶合金。其形狀記憶恢復溫度為（36±2）℃，符合人體溫度，在臨床上表現出無可替代的作用及與不銹鋼和鈦合金相當的生物相容性。

醫用鈷基合金也是醫療中常用的金屬材料，相比不銹鋼更適合制造體內承載條件苛刻的長期植入件。但是合金中的Co、Ni元素存在著嚴重致敏性等生物學問題，應用受到一定限制，近年來通過表面改性技術和熱處理改善鈷基合金的特性，有效提高了其臨床效果，例如俄羅斯采用徑彎曲通道變形等大塑性變形技術已成功制備出納米級高強純鈦板、棒材等，納米化后純鈦材料強度（1150 Mpa，初始粗晶為440 MPa）超過了工業用Ti6A14V合金，且塑性仍維持較高水平（11%），有望實現對Ti-6A1-4V合金的部分替代[9]。醫用貴金屬（如金、銀、鉑）、稀土元素以及鉭、鈮、鋯等金屬元素的應用也為植入性醫療器械的發展起到重要的推動作用。醫用貴金屬普遍具有穩定的物理和化學性質，抗腐蝕性優良，表現出生物惰性，導電性良好。常用于制作植入式的電極、電子檢測裝置及生物傳感器，基本不與生物體發生不良反應，氧化物很難被吸收且不呈現毒性反應[10]。研究報道[11]，多孔鉭具有較高的空隙率、彈性模量與正常骨接近，能夠有效避免應力遮擋，且具有良好的生物相容性，也具有骨組織向內生長及軟骨傳導等特性，是一種理想的骨科材料。但是多孔鉭材料的頸椎間融合器在治療單一級退行性頸椎病中的研究顯示[12]，患者置入融合器兩年后的關節融合率較低，且不能融合的患者存在器官破裂的風險，因此獨立的多孔鉭材料對于頸椎椎體間融合是不理想的，但是文中并未說明融合率低的原因。

上述金屬醫用材料廣泛應用于骨與關節替代物、脊柱植入物、骨接合植入物、心血管植入物、神經外科植入物等。這些植入物在體內能夠長期保持結構穩定，但是大多數情況下人體對植入物和支架在體內所提供功能的需求都是暫時的，例如骨折內固定常用的不銹鋼板和螺釘在骨愈合后需二次手術取出。而且植入物或支架長期存留體內會帶來不可預期的負面影響，例如長期置入體內的血管支架會引發炎癥和血管內膜增生，進而導致血管再狹窄[13]。鑒于以上原因，近些年來國內外學者開始對可生物降解性醫用金屬材料進行了深入的研究，研究內容主要集中在鎂及鎂合金，利用合金化、冷加工、表面改性和表面涂層等方法改善鎂合金的抗腐蝕性能，以滿足臨床應用的需求[14]，少數研究鐵及鐵合金。另外，鋅、鋅鎂合金和其他鋅合金作為可生物降解性醫用金屬材料應用的研究也有多篇報道[15-18]，認為合金的各項性能如楊氏彈性模量、抗拉強度、降解腐蝕速率等均滿足臨床應用的需求，但尚未有臨床數據的支持。

另外，臨床研究證實，植入物感染與植入材料表面細菌生物膜形成有關，而且隨著細菌抗生素耐藥的增多，植入物相關的感染已成為一個十分棘手的難題[19]。研制一種既具有良好生物相容性,又具有抗細菌感染的新一代結構/功能一體化的醫用金屬植入材料，具有重要的臨床應用價值。以抗菌金屬Ag、Cu等為代表的無機抗菌劑不僅具有優良的安全性、耐熱性、耐久性以及理想的加工性能，而且具有抗菌譜廣、殺菌效率高、不易產生耐藥性等優點，更具臨床應用價值。抗菌型金屬材料的應用以表面改性和整體型抗菌為主。通常通過離子注入（如Ag+、Cu2+）、噴涂、陽極氧化等工藝將抗菌元素涂覆在金屬材料表面加工成表面改性材料[20-21]。整體型抗菌金屬植入材料則是在金屬材料的制備過程中就加入適量的無機抗菌劑如Ag、Cu等[22]，除具備無機抗菌劑抗菌譜廣、抗菌效率高、無耐藥性、安全性高等優點外，同時還具備耐高溫處理、加工成形容易、抗菌性能持久有效等優勢。

1.2 醫用高分子材料

生物醫用高分子材料廣泛應用于醫療器械領域，種類比金屬材料更為豐富[23]。按來源可分為天然高分子材料（如多糖類、蛋白類等）和合成高分子材料。其中天然生物材料一般是指可降解可吸收的生物材料，是天然存在的，來源于動植物或人體內的大分子物質，它能在機體生理環境下，通過水解、酶解等多種方法，從大分子物質逐漸降解成對機體無損害的機體內自身就存在的小分子物質，最后通過機體的新陳代謝完全吸收或排泄，且對機體無毒副作用。天然可降解和可吸收生物材料的主要醫學用途有：①作為可降解吸收縫合線的組織縫合材料,如膠原、殼聚糖等經過一定的工藝可制成可降解手術縫合線；② 作為載體材料用于藥物控制釋放體系,如殼聚糖和絲心蛋白的共混材料；③ 作為組織修復的引導再生膜材料，如膠原與絲心蛋白的復合材料；④ 作為組織修復的替代植入材料；⑤ 作為隔離組織的防組織粘連膜材料。目前醫學領域研究最多，應用也最多的天然可降解和可吸收生物材料主要有膠原、殼聚糖、聚羥基烷基酸酯等。

合成高分子材料種類繁多，有聚醚聚氨酯、聚四氟乙烯、聚乙烯醇、硅橡膠、聚酯、尼龍、聚甲基丙烯酸甲酯、聚氯乙烯、聚乙烯、聚丙烯、聚苯乙烯、聚乙二醇、聚乳酸等，被廣泛的應用于植入性生物材料如人工皮膚、骨修復材料和人工器官如人工血管、人工心臟瓣膜、人工關節等。目前用高分子材料制成的人工器官中，比較成功的有人工血管、人工食道、人工尿道、人工心臟瓣膜、人工關節、人工骨、整形材料等，但還需不斷完善的有人工腎、人工心臟、人工肺、人工胰臟、人工眼球和人造血液等。

另外，金屬材料、高分子材料與醫用陶瓷之間的復合、衍生出的生物醫用復合材料、衍生材料應用也越來越廣泛。根據材料結構和功能的關系，材料的力學要求、化學組成、表面性質和生命體組織之間相容性的關系來研究開發新材料。隨著醫學進步和科技發展，納米技術、3D打印技術、生物降解技術、組織工程、生物活性技術及仿生模擬技術成為植入式醫療器械研發的重點。

2 植入性醫療器械與3D打印技術的融合發展

3D打印技術，又稱3D快速成型技術或增材制造技術，是20世紀80年代后期開始逐漸興起的一項新興制造技術，它是指在計算機控制下，根據物體的計算機輔助設計模型或計算機斷層掃描（Computed Tomography，CT）等數據，通過材料的精確3D堆積，快速制造任意復雜形狀3D物體的新型數字化成型技術[24]。3D打印技術的基本制造過程是按照“分層制造、逐層疊加”的原理。例如，可以根據CT等成像數據，經計算機3D建模轉換后，再以STL格式文件輸入到計算機系統中，并分層成二維切片數據，通過計算機控制的3D打印系統進行逐層打印，疊加后最終獲得三維產品［25］。目前現有的3D打印技術主要有：選擇性激光燒結（Selective Laser Sintering，SLS）、電子束熔化成型、直接金屬激光燒結、熔融層積成型、激光熔敷技術、立體平板印刷技術、三維噴印、DLP激光成型技術、UV紫外線成型技術、LOM分層實體制造技術等。金屬、陶瓷、高分子材料以及細胞等均可用于3D打印技術，主要有鈦合金、磷酸三鈣、聚醚醚酮（Polyether-Ether-Ketone，PEEK）以及組織工程干細胞等。3D打印技術自由成型，可以個性化、快速精確定制復雜結構，尤其是多孔貫通結構，可以有效克服植入物和生物機體之間普遍存在的應力屏蔽、吻合度不高等問題，增強了生物的組織相容性和產品的長期有效性。現在不僅人體器官的3D模型可用于術前規劃和手術間接導航，而且已經有3D打印的器官組織如下頜骨、器官支架、顱骨、脊柱、骨盆等，均已經進入臨床，且取得了不錯的效果。另外活體組織人工腎臟、人工血管、皮膚移植片、人工耳朵，通過3D打印，也可以實現[26-28]。

從2007年意大利Adler Ortho和Lima-Lto公司開發出的生物3D打印髖臼杯通過CE認證以來，陸續有3D打印產品上市。2009年美國AMT公司采用3D打印生產的全鈦椎體融合器也通過了歐盟CE認證。2013年，首個個性化生物打印的PEEK顱骨植入物產品獲得美國FDA批準,次年3D打印頜面骨產品也被批準上市。我國首個3D打印人體植入物——人工髖關節產品通過臨床驗證后獲得國家食品藥品監督管理總局注冊批準，標志著我國3D打印植入物也邁入產品化的階段[29]。

3 植入性醫用器械與信息技術的融合發展

當今植入式醫療器械除了上述基于高端制造技術與生命科學結合的途徑之外，還有一個重要分支，那就是信息技術與生命科學結合的植入性醫療器械。包括植入式心臟起搏器、植入式心房除顫器、植入式血糖測量裝置、植入式胰島泵、人工耳蝸、到各式植入式神經刺激器等，這些產品都需要借助傳感器、模擬/混合信號處理、無線和電源管理技術來應對性能、功耗、尺寸與可靠性等挑戰。電容和存儲器等電子元器件失效、元器件未連接或短路、密封部件發生泄漏、導線絕緣層出現破損，以及軟件發生故障等原因常常成為植入式心臟起搏器、除顫器和神經刺激器被召回的原因。因此需要完善硬件架構技術、采用微機電系統技術、微型化技術、無線充電技術、分片、閉環及定向刺激電極技術來提高產品的可靠性、延長使用壽命以及縮小體積。

2015年，美敦力公司推出了世界上最小的無導線心臟起搏器，經導管起搏系統（Catheter Pacing System，TPS），這是一種小型化的單腔起搏系統,通過導管經股靜脈植入體內，長24 mm，體積0.75 cm3，僅為傳統心臟起搏器的1/10，電池可以運轉8～10年。2016年，美國FDA評價了725例植入TPS患者的臨床試驗數據，結果顯示：98%試驗患者在植入起搏器后6個月內可達到滿意的心臟起搏閾值，且病發率小于7%，從而批準Micra TPS在美國上市銷售，從而成為心臟起搏器歷史上的里程碑。在無線起搏器的基礎上，世界上各研發團隊還在繼續研究如何實現雙腔甚至多腔以及生物持續供電技術，以期待心臟起搏器實現更復雜更長久的功能[30]。

近年來，神經刺激器的發展以多樣化為主，目前應用的主要有侵入式EEG電極，深部腦刺激器，運動皮質刺激器，反應性神經刺激，骨整合助聽器，中耳植入物，耳蝸植入物，聽覺腦干植入物，迷走神經刺激器和脊髓刺激器等，均取得了不錯的臨床效果[31]。

4 展望

植入性醫療器械的快速發展，配合與之相應的微制造技術、半導體技術、材料改性技術和一些先進的加工方式，使植入性醫療器械發展迅速。3D打印技術如SLS在生物材料的構建上有很大前景；麻省理工學院發明的植入式葡萄糖燃料電池，在心臟起搏器等有源植入器件的供電裝置發展上有重要意義，以及最近火熱的無線充電技術，使具有無限功能壽命的醫療器械實現成為可能；運用新型表面技術如冷噴涂，區別于目前的等離子噴涂，在功能化載藥涂層低溫制備以及抗菌領域有重要應用意義。目前，芯片逐漸步入10 nm制程甚至更小，以及半導體加工、微機電系統制造以及相應的傳感器高速發展，帶動著醫療器械正向精密化、微型化、個性化、高效化和多功能化發展，配合微芯片傳感器和大數據平臺，植入性醫療器械不僅可以改善病人的生活質量，同時也有機會實現病人健康信息的監控和收集，便于醫生及時與病人溝通交流和預防相應的并發癥，甚至是建立動態案例數據庫，實現案例資源共享。在科學技術快速發展的今天，植入性醫療器械可能會像智能手機一樣應用于人們生活的各個方面，相信植入性醫療器械領域一定會大放異彩，前途光明。