血栓抽吸在急性冠脈綜合征中的應用研究進展

彭陽 吳延慶

（1南昌大學江西醫學院2015級碩士研究生 江西南昌 330006；2南昌大學第二附屬醫院 江西南昌 330006）

1 背景

1.1 急性冠脈綜合征及血栓抽吸術 在急性冠脈綜合征（ACS）發病過程中，冠狀動脈粥樣硬化斑塊的破裂及其誘發血栓的形成是其主要的病理生理基礎[1]。目前該病最主要的治療手段是經皮冠狀動脈介入（PCI）治療，但是在PCI的治療過程中，由于再灌注無復流現象，遠端血管栓塞以及其他PCI圍手術期相關不良事件的發生，血栓抽吸術（TA）治療應運而生，TA被認為能夠減少遠端血管栓塞的發生以及改善心肌灌注，但其臨床實踐獲益仍廣受爭議。

1.2 血栓的組成成分及分類 Ribeiro等[2]在關于血栓成分與其相關的臨床癥狀的研究中，分別從形態學及免疫組化方面做了詳細闡述。通過免疫組化分析，該研究認為患有不穩定心絞痛癥狀的患者，表現出更強的血小板激活，以及對GPⅡb/Ⅲa和P選擇素的更高免疫反應性。在形態學方面，血栓可根據其形狀和大小分類。研究表明，血栓約1 cm長時，在回撤抽吸導管時可能增加血管內皮損傷（例如粥樣斑塊破裂）的風險。血栓根據其存在時間長短可分為：（1）近期新形成血栓，主要成分為纖維蛋白、白細胞及紅細胞；（2）中期血栓，其成分特點以凋亡的白細胞為主；（3）晚期血栓，主要成分是膠原蛋白及其相關的軟組織。另有一項研究[3]比較了超過1 300名STEMI患者4年內的死亡率，表明存在晚期血栓患者的死亡率（16%）高于存在早期新形成的血栓患者的死亡率（7%）。

1.3 TIMI血栓分級以及血栓高負荷判斷標準 血栓負荷根據TIMI血栓分級可以分為6級：0級，沒有血栓；1級，管腔顯影模糊；2級，血栓長度為血管直徑的1/2；3級，血栓長度為血管直徑1/2～2倍；4級，血栓長度＞2倍血管直徑；5級，血栓全堵病變。造影出現以下特征之一是冠狀動脈血栓負荷重的表現：（1）長度大于參照血管內徑3倍以上的長條血栓；（2）閉塞近段存在漂浮血栓；（3）閉塞近段有＞5 mm長的條形血栓；（4）閉塞近段血管的突然齊頭閉塞；（5）冠狀動脈閉塞相關血管參照內徑＞4.0 mm，閉塞遠段對比劑滯留。Balasubramaniam等[4]的一項研究表明，急性冠脈綜合征合并糖尿病的患者血栓負荷會加重。

1.4 無復流現象 無復流現象是指在PCI術中狹窄或閉塞的血管已經再通，但冠狀動脈造影顯示，血管TIMI血流在2級以下而無殘余狹窄、夾層、痙攣、血栓形成等因素。無復流現象可以造成低血壓、休克、致命性心律失常，甚至發生心血管崩潰而立即致死，需要立即進行有效的處理，而目前無復流現象的機制尚不明確。Li Junxia等在一項關于無復流現象的發生機制的研究中，應用血管內超聲（IVUS）及冠脈造影（CAG）進行評估，結果表明在PCI后造成無血流現象的可能危險因素包括：心肌再灌注后出現癥狀的時間，支架置入前的TIMI分級，斑塊的面積，易損斑塊的多寡，血栓負荷大小等[5～6]。

2 血栓抽吸在急性冠脈綜合征中的應用研究進展

2.1 血栓抽吸在STEMI患者中的研究進展 在其早期研究中，2008年TAPAS[7～8]作為第一個大規模隨機對照研究，將1 071名STEMI患者隨機分配入PCI血栓抽吸組及單純PCI組。主要研究終點為術后MBG分級比率。其結果顯示，PCI血栓抽吸組心肌無灌注的比率較單純PCI組的心肌無灌注的比率顯著降低（17%VS 26%，P＜0.001），鑒于此研究結果，PCI輔助血栓抽吸得到極大程度的重視。然而，接下來進行的多中心的TASTE研究得出了與此不同的答案。該研究將7 244名STIMI患者隨機分入PCI血栓抽吸組和單純PCI組。其主要研究終點為術后30 d全因死亡率，發現在兩組間未見顯著差異（PCI血栓抽吸組2.8%VS單純PCI組3%，P=0.63）。另外一項多中心隨機對照研究（TOTAL研究）入選10 732名STEMI患者，隨機分配為PCI血栓抽吸組和單純PCI組，該研究發現180 d內心源性死亡、心肌梗死、心源性休克和心衰的發生在血栓抽吸組和單純PCI組未見顯著差異。特別值得提出的是，該研究發現血栓抽吸組的卒中風險較單純PCI組明顯增高。因此，基于TAPAS、TASTE和TOTAL研究，血栓抽吸在PCI中的應用引起了巨大爭議。

針對血栓抽吸應用的長期預后，近期有了最新進展。Jolly等[9]對應用單純PCI和輔以血栓抽吸的STEMI患者進行了1年的隨訪。其主要研究終點為心源性死亡、心肌梗死、心源性休克以及心衰的發生率。該研究結果得出應用了血栓抽吸的STEMI患者并未明顯降低術后1年內心源性死亡等不良事件的發生率。Watanabe等[10]進行了隨訪時間更長的研究，其隨訪時間長達5年，共入選了3 536名STEMI患者（出現胸痛至醫院的時間＜12 h）。其結果得出，在進行了血栓抽吸的PCI組的全因死亡率低于單純 PCI組（18.5%VS 23.9%，P＜0.001），但是在校正各項干擾因子后，全因死亡率風險在血栓抽吸PCI組的降低無明顯統計學意義。

另外，針對STEMI患者血栓負荷與血栓抽吸的應用關系，在2013年的TROFI研究[11]通過光學相干斷層掃描（OCT）評估，提出血栓大小和血管腔截面積在血栓抽吸組和傳統PCI組間未見明顯差異，進一步得出是否血栓抽吸對血流截面積無明顯影響的結論。然而，2015年Yamaguchi等[12]的研究得出了更積極的結果。該研究共將188名STEMI患者隨機入血栓抽吸PCI組和單純PCI組，主要應用OCT評估PCI后置入支架的血管段的形態特點。該研究認為血栓抽吸術有利于阻止支架置入后血栓的形成和維持血管腔內面積，PCI聯合血栓抽吸是有益的。

2016年最新的一項關于STEMI患者應用血栓抽吸的meta分析[13]認為，常規在PCI中應用血栓抽吸可促進遠端血管和微循環的再灌注，但可能增加術后中長期的卒中風險，在全因死亡率方面無明顯統計學意義。

2.2 血栓抽吸在NSTEMI患者中的臨床研究進展在目前的臨床指南中，僅僅向STEMI患者推薦了血栓抽吸，然而在NSTEMI患者中血栓抽吸的應用研究證據是明顯不足的。因此，de Waha等[14]在2013年提出了一份關于TATORT-NSTEMI的研究協議，該研究假設應用血栓抽吸的患者可以減少微循環栓塞的發生，且主要通過心臟磁共振進行評估，其主要研究終點是晚期微循環栓塞（注射釓布醇后15 min CMR評估），次要研究終點是早期微循環栓塞（注射釓布醇后1～2 min CMR評估）等。該研究的主要優勢在于CMR能夠高質量地評估微循環栓塞的心肌面積，隨著時間延長，微循環栓塞的增加或者降低并不影響該研究短期內的研究結果。

2014年Thiele等[15]發布了一項關于TATORT-NSTEMI研究的結果。該研究最終共入選440名NSTEMI患者隨機分配入血栓抽吸PCI組和單純PCI組，主要研究終點是術后4 d內CMR評估微循環栓塞占左心室的面積，次要終點包括心肌梗塞面積，心肌存活參數等。該研究結論得出在NSTEMI患者中應用血栓抽吸術并未明顯降低微循環栓塞的發生。同樣地，2016年Siudak等[16]在NSTEMI患者中進行了血栓抽吸術應用的研究，其主要研究終點是術后1年內的全因死亡率，研究表明血栓抽吸術亦未使NSTEMI患者顯著獲益。

2.3 血栓抽吸在不穩定型心絞痛患者中的臨床研究進展 不穩定型心絞痛（UAP）作為急性冠脈綜合征的一個組成部分，其發生機制仍然和斑塊的侵蝕與破裂有關，在不穩定型心絞痛的治療選擇中，PCI也應納入治療視野。從目前研究進展來看，關于在不穩定型心絞痛患者中血栓抽吸的應用證據十分缺乏，因此Yildiz等[17]進行了以下研究，該研究最終在645名不穩定型心絞痛患者中入選了159名符合要求的患者，其入選標準主要為血栓負荷血管的直徑至少2.5 mm，并有完成血管重塑的可行性。主要排除標準為已經行抗凝治療并表現為心源性休克的患者，或PCI術后并發癥血栓再形成（如支架置入后血管閉塞）的患者。該研究的觀察終點為PCI后在院和30個月后的死亡率。結果得出，血栓抽吸組的死亡率為6.3%，單純PCI組死亡率為12.9%。另外，血栓抽吸組PCI后心肌酶的降低也有顯著差異。因此，不穩定型心絞痛的PCI治療過程中，血栓抽吸的應用，可能減少遠端栓塞的發生以及改善心肌灌注，并且能夠提高30個月的患者生存率。

3 不同類型的抽吸裝置對預后的影響

TASTE研究作為一個多中心的隨機對照臨床試驗，基于其寬松的入選標準和排除標準，Frobert等[18]考慮到抽吸裝置的類型、支架的種類，直接支架置入和后擴張能否解釋TASTE研究的中立結果，因此進行了如下的研究。該研究入選標準為在30 min～24 h內診斷STEMI并且接受PCI治療的患者，估計血管狹窄超過50%，以及具備血栓抽吸的適應癥。排除標準為需緊急冠脈搭橋的患者，小于18歲的患者，以及之前入選了TASTE研究的患者。在進行PCI的過程中，均使用直徑2.0 mm的球囊以及6 F導管。其主要研究終點為30 d的全因死亡率。其結果結果顯示，在隨機入選的共7 244名患者中，不同類型的導管（Eliminate[Terumo]5.4%，Export[Medtronic]5.0%，Pronto[Vascular Solutions]4.5%）對其研究終點未見明顯統計學差異。在藥物洗脫支架和金屬裸支架的全因死亡率的比較中也未見統計學差異。另外，在支架的后擴張與單純PCI的全因死亡率和直接支架置入與單純PCI的全因死亡率的比較中未見統計學差異。因此結論得出，在應用血栓抽吸的STEMI患者中，抽吸導管的種類、支架種類、是否直接支架置入和是否后擴張并不顯著影響預后。但不排除選擇偏倚對結果的影響，并且隨著抽吸裝置等的更新換代，對于其他血栓抽吸裝置的長期研究值得探索。

2014年Windecker[19]心肌血運重建指南指出不是所有經PCI的STEMI患者均適用血栓抽吸，選擇性血栓抽吸可能促進TIMI 3級血流和阻止支架內血栓形成。目前，選擇性血栓抽吸是作為Ⅱb類推薦，A類證據。而縱觀近期的研究進展，不僅在STEMI患者中有了進一步探索，特別需要關注的是在NSTEMI和UAP領域的應用研究也有了涉及。

[1]Libby P.Mechanisms ofacutecoronary syndromesand their implications for therapy[J].N Engl J Med,2013,368(21):2004-2013

[2]Ribeiro DR,Cambruzzi E,Schmidt MM,et al.Thrombosis in ST-elevation myocardial infarction:Insights from thrombi retrieved by aspiration thrombectomy[J].World J Cardiol,2016,8(6):362-367

[3]Kramer MC,van der Wal AC,Koch KT,et al.Presence of older thrombus is an independent predictor of long-term mortality in patients with ST-elevation myocardialinfarction treated with thrombus aspiration during primary percutaneous coronary intervention[J].Circulation,2008,118(18):1810-1816

[4]Balasubramaniam K,Viswanathan GN,Marshall SM,et al.Increased atherothrombotic burden in patients with diabetes mellitus and acute coronary syndrome:a review of antiplatelet therapy[J].Cardiol Res Pract,2012,2012:909154

[5]Li J,Wu L,Tian X,et al.Intravascular ultrasound observation of the mechanism of no-reflow phenomenon in acute myocardial infarction[J].PLoS One,2015,10(6):e119223

[6]Ahn SJ,Park KH,Ryoo NK,et al.No-Reflow Phenomenon in Central Retinal Artery Occlusion:Incidence,Risk Factors,and Clinical Implications[J].PLoS One,2015,10(11):e142852

[7]MahmoodMM,WattJ,AhmedJM.Thrombusaspirationduring primary percutaneous coronary intervention for acute myocardial infarction:A review of clinical evidence and guidelines[J].World J Cardiol,2015,7(12):889-894

[8]Hofmann NP,Dickhaus H,Katus HA,et al.Quantitative assessment of myocardial blush grade in patients with coronary artery disease and in cardiac transplant recipients[J].World J Cardiol,2014,6(10):1108-1112

[9]Jolly SS,Cairns JA,Yusuf S,et al.Outcomes after thrombus aspiration for ST elevation myocardial infarction:1-year follow-up of the prospective randomised TOTAL trial[J].Lancet,2016,387(10014):127-135

[10]Watanabe H,Shiomi H,Nakatsuma K,et al.Clinical efficacy of thrombus aspiration on 5-year clinical outcomes in patients with ST-segmentelevation acute myocardialinfarction undergoing percutaneous coronary intervention[J].J Am Heart Assoc,2015,4(11):e001945

[11]Onuma Y,Thuesen L,van Geuns RJ,et al.Randomized study to assess the effect of thrombus aspiration on flow area in patients with ST-elevation myocardial infarction:an optical frequency domain imaging study--TROFI trial[J].Eur Heart J,2013,34(14):1050-1060

[12]Yamaguchi T,Kubo T,Ino Y,et al.Optical coherence tomography assessment of efficacy of thrombus aspiration in patients undergoing a primary percutaneous coronary intervention for acute ST-elevation myocardial infarction[J].Coron Artery Dis,2015,26(7):567-572

[13]Zhang Y,Peng L,Fan YY,etal.Additionalmanualthrombus aspiration for ST-segment elevation myocardial infarction during percutaneous coronary intervention:an updated meta-analysis[J].J Geriatr Cardiol,2016,13(4):344-354

[14]de Waha S,Eitel I,Desch S,et al.Thrombus Aspiration in ThrOmbus containing culpRiT lesions in Non-ST-Elevation Myocardial Infarction (TATORT-NSTEMI):study protocol for a randomized controlled trial[J].Trials,2013,14:110

[15]Thiele H,de Waha S,Zeymer U,etal.Effectof aspiration thrombectomy on microvascular obstruction inNSTEMI patients:the TATORT-NSTEMI trial[J].JAm CollCardiol,2014,64(11):1117-1124

[16]Siudak Z,Dziewierz A,Rakowski T,et al.No clinical benefit from manual thrombus aspiration in patients with non-ST-elevation myocardial infarction[J].Postepy Kardiol Interwencyjnej,2016,12(1):32-40

[17]Yildiz B S,Bilgin M,Zungur M,et al.Manual Thrombus Aspiration and the Improved Survival of Patients With Unstable Angina Pectoris Treated With Percutaneous Coronary Intervention (30 Months Follow-Up)[J].Medicine(Baltimore),2016,95(8):e2919

[18]FrobertO,Calais F,James SK,etal.ST-elevation myocardial infarction,thrombus aspiration,and different invasive strategies.A TASTE trial substudy[J].J Am Heart Assoc,2015,4(6):e001755

[19]Windecker S,Kolh P,Alfonso F,et al.2014 ESC/EACTS Guidelines on myocardial revascularization:The Task Force on Myocardial Revascularization of the European Society of Cardiology(ESC)and the European Association for Cardio-Thoracic Surgery(EACTS)[J].Eur Heart J,2014,31(4):264-267