節食保護DNA？

唐唐

限制卡路里攝入是否真能延長壽命？這是一個長久以來的科學爭議。其實，很早之前就有學者認為，女性平均壽命之所以高于男性，可能與其少食有很大關系。科學網站上一則關于“5日節食有助于對抗疾病和延緩衰老”的新聞吸人眼球，讓“節食能延長壽命”的觀點再次活躍于公眾視線。這則新聞的源頭來自《科學轉化醫學》雜志上的一項研究，研究者們發現，一個月內連續5天限制卡路里的攝入量能帶來以下好處：減少體重和總體脂、降低血壓等，這有助于預防或治療衰老相關的疾病，也支持了“少吃有助于健康”的觀點。

延長3倍壽命

最為知名的間歇性禁食方法為5：2，在一周中正常進食5天，在剩下的2天里，將卡路里限制在500～600。另一種較為知名的方法是在一個月的大部分時間里，盡可能多地攝入自己想要的食物，然后連續5天每天將卡路里的攝入限制在700～1 100。節食期每日堅持同樣的食物，包括炸土豆條、能量棒以及湯，這些食物存在鮮明的特點——不飽和脂肪含量高，碳水化合物和蛋白質含量低，兩者結合可以刺激身體自行修復和燃燒儲存的脂肪。采用這種飲食的嚙齒類老鼠壽命更長，并且表現出其他積極的效應，如降低血糖和減少腫瘤。

最初，通過修改基因，研究團隊構建出患有類似于人類老齡化疾病的小鼠。這類患病小鼠的DNA修復系統存在故障。對于人類而言，這一缺陷會導致早衰癥，患病兒童通常只能存活12歲。伴隨著衰老，他們的父母通常會滿足他們的需求，包括飲食。

然而，當以食物為變量時，研究人員卻發現：患病小鼠正常飲食時，它們只能夠存活4～6個月；當患病小鼠每頓都減少30%的食量后，它們能夠存活超1年時間。以限制食量的患病小鼠為研究模型發現，它們的神經系統、視網膜、運動機能快速退化過程會停止，肝臟、腎臟、骨骼、免疫系統和心血管系統都能夠維持更為健康的狀態。

意想不到的作用

衰老應歸咎于嵌入我們基因組并逐漸導致其分崩離析的幾位不速之客？年老體衰是因為可遷移的小基因序列在細胞核中越發頻繁地亂竄，最終擾亂了我們DNA攜帶的信息？科學家早就提出過不同的假說，試圖解釋歲月如何侵蝕我們的細胞。例如位于染色體末端的DNA重復序列“端粒”的縮短，氧化分子破壞細胞組分的氧化應激作用，還有能改變基因表達的甲基化。在這幅色彩斑斕的拼圖中，美國布朗大學的研究人員則添上了一個新的佐證：反轉錄轉座子。什么是反轉錄轉座子？每個人的基因組都擁有數千甚至數十萬的反轉錄轉座子，它們是在演化過程中合并自病毒基因組的基因序列，結構和長度相當多樣，有的甚至多達9 000個堿基對，比已知最大的基因還要多。

通常情況下，這些反轉錄轉座子并不招搖。事實上它們位于DNA的致密部分（組蛋白包覆率較高），也就是所謂的異染色質里：在清楚了解該部分在整個基因組中的組織和調控作用之前，研究人員曾長期誤以為隱身其間的非編碼DNA毫無用處，把它們稱作“垃圾DNA”。但是隨著時間的推移，這團致密的DNA會逐漸散開，從而喚醒沉睡的序列。被激活的反轉錄轉座子就此開始“復制-粘貼”操作：它們基因序列的表達會先轉錄出一條信使RNA，再經后者逆轉錄，組建一個和原始反轉錄轉座子相似的雙鏈DNA。雙鏈DNA最終會粘貼進基因組的在靶序列上，例如位于某個基因的中央。這可能導致基因突變甚至徹底擾亂基因組的運作。

反轉錄轉座子插入細胞DNA的現象，會是衰老的真正根源嗎？為了驗證這一假說，研究人員借助轉基因果蠅展開實驗，這些果蠅體內維持異染色質結構的蛋白質的編碼基因過度表達，阻止了壓縮的DNA隨著時間的流逝而舒展。研究人員發現，這些動物的細胞核里源自反轉錄轉座子的RNA數量非常稀少，它們的預期壽命從大約40天提升到了60天！研究人員另外使用了一種叫拉米夫定的藥品，能阻止反轉錄轉座子的RNA轉錄成DNA后干擾基因組。結果再一次證實，果蠅的壽命得到了大大延長。

抗擊衰老的進程

1956年美國生物學家丹漢·哈曼在解釋衰老時強調氧化應激的作用。

1967年蘇聯科學家別爾德舍夫將衰老與DNA的甲基化現象掛鉤。

1971年蘇聯科學家奧羅弗尼科夫指出衰老和端粒縮短之間存在關聯。

2016年美國科學家斯蒂芬·希爾芬迪提出了反轉錄轉座子假說。

盡管已經有多項研究在異染色質的解聚和細胞衰老之間建立起了關聯，但這些著眼于反轉錄轉座子的新研究走得更遠。許多團隊力圖破解與衰老相關的機制，以尋求通過干預來延年益壽，尤其是提升生命質量的可能。這些關于反轉錄轉座子的新研究很獨到，并且順應這一潮流。

端粒、氧化應激、甲基化、反轉錄轉座子……哪一個才是衰老最根本的物理誘因？如何知曉這些機制各自的權重？抑或所有這些現象是一個整體……可能端粒、異染色質和氧化應激之間的關聯，比我們所認為的更為微妙。科學家相信，10至15年后，這將不再涉及一個個獨立的研究課題，而是一個整合的系統。

餐餐吃半飽

不管怎樣，限制卡路里攝入和反轉錄轉座子遷移程度下降之間的初步關聯已在果蠅身上得到證實。若能反過來證實高脂高糖的飲食會加速這一現象將會更有意思了！但是，即使這些數據真實可靠，也無法想象人在一生中為了能延長數年壽命而餐餐只吃個半飽……不過法國里昂的研究團隊還是從中發現了新的契機：能折疊異染色質從而抑制反轉錄轉座子遷移的藥品在將來可能很有前景。

美國研究人員同樣展示了飲食對反轉錄轉座子的影響。他們觀察到，如果將果蠅每天攝入的卡路里減半，它們的反轉錄轉座子在基因組內串門的現象要比那些正常喂養的果蠅更遲一些發生。這或許能讓人更好地理解為何限制卡路里攝入能延長很多物種的壽命，有望為抗衰老指明新的途徑。

但需要確定，這些動物延長的壽命是否處于足夠健康的狀態，否則這樣的長壽就沒有意義。尤其需要進一步驗證眼下的假說，現在當務之急是觀察反轉錄轉座子遷移程度和衰老這兩種現象之間的關聯。目前沒有任何證據表明它們之間有因果關系，也沒有哪個機制能證實這一因果性。既說不清衰老是如何導致異染色質解聚的，也不明白為何會發生，長壽的秘密至今尚未破解。endprint