DNA修復(fù)的“魔術(shù)手”

潘婧

從一個(gè)細(xì)胞到另一個(gè)細(xì)胞，從一代生命到另一代生命，生物體內(nèi)的遺傳信息通過(guò)代代相傳，在人類的血脈里流淌過(guò)數(shù)十萬(wàn)年的歲月。然而DNA的復(fù)制中也會(huì)不斷出錯(cuò)，我們能生存下來(lái)與體內(nèi)的修復(fù)機(jī)制密切相關(guān)。在漫長(zhǎng)的歲月中，如果人體的修復(fù)機(jī)制休眠了短短的一瞬，人類族群可能就會(huì)從歷史的舞臺(tái)上消失。

DNA構(gòu)成生命的藍(lán)圖

古話說(shuō)得好：“龍生龍，鳳生鳳，老鼠的孩子會(huì)打洞。”DNA是生命的“藍(lán)圖”，它攜帶著我們身體建造的全部信息，有什么樣的DNA，就會(huì)發(fā)展出什么樣的結(jié)構(gòu)。

地球上所有的生命都通過(guò)DNA（只有極少數(shù)病毒的遺傳物質(zhì)是RNA）來(lái)儲(chǔ)存遺傳信息，并通過(guò)DNA表達(dá)成蛋白質(zhì)來(lái)構(gòu)成細(xì)胞，進(jìn)而執(zhí)行生命體的種種指令。遺傳密碼是將DNA翻譯成蛋白質(zhì)的一套特殊指令。DNA的雙螺旋結(jié)構(gòu)由四種堿基組成，即腺嘌呤（A）、胸腺嘧啶（T）、胞嘧啶（C）與鳥(niǎo)嘌呤（G）。A和T配對(duì)，C和G配對(duì)，就像字母一樣，編寫(xiě)了人類的遺傳信息。DNA的編譯是將每三個(gè)DNA堿基讀取為一個(gè)氨基酸，進(jìn)而組成蛋白質(zhì)。這種三個(gè)連續(xù)的DNA堿基被稱為“密碼子”。

從某種意義上講，人體內(nèi)的每一個(gè)細(xì)胞都是一臺(tái)小型計(jì)算機(jī)。生化分子接觸細(xì)胞表面，為它傳遞數(shù)據(jù)。然后細(xì)胞通過(guò)體內(nèi)錯(cuò)綜復(fù)雜、層層關(guān)聯(lián)的分子相互作用處理這些數(shù)據(jù)。這些反應(yīng)有時(shí)會(huì)影響細(xì)胞 DNA中一個(gè)或多個(gè)基因的表達(dá)水平。

生命的誕生如此神奇，當(dāng)一個(gè)精子與一個(gè)卵子在生物體內(nèi)邂逅，一切就悄無(wú)聲息地開(kāi)始了。就人類而言，來(lái)自卵子的23條染色體和來(lái)自精子的23條染色體結(jié)合決定了我們體內(nèi)的全套遺傳物質(zhì)。精子和卵子的融合構(gòu)成了基因組的最初模板，除同卵雙胞胎外，每一個(gè)人的基因組都是獨(dú)一無(wú)二的。

從化學(xué)角度講，這些分裂出的子細(xì)胞與最初的受精卵中的遺傳物質(zhì)一模一樣，這是不可思議的。因?yàn)槿魏位瘜W(xué)過(guò)程都難免出現(xiàn)隨機(jī)錯(cuò)誤。事實(shí)上，早在你發(fā)育成胎兒之前，你體內(nèi)的細(xì)胞就應(yīng)該亂作一團(tuán)。

DNA的軟肋

然而，DNA也有它的化學(xué)弱點(diǎn)。由于化學(xué)結(jié)構(gòu)的問(wèn)題，胞嘧啶（C）不太穩(wěn)定，很容易丟失一個(gè)氨基，出現(xiàn)自發(fā)的脫氨突變，把原本的好好的“C-G組合”置換成了“A-T組合”，從而導(dǎo)致遺傳信息改變。在DNA的雙螺旋中，C總是與G配對(duì)，但當(dāng)氨基丟失后，受損的堿基往往與A配對(duì)。因此，如果允許這個(gè)缺陷繼續(xù)存在，下一次DNA復(fù)制時(shí)就會(huì)發(fā)生一次突變。

演化確實(shí)需要突變的存在，但每一代的突變都是有限的。如果遺傳信息太過(guò)不穩(wěn)定，多細(xì)胞生物就無(wú)法存在了。幸運(yùn)的是，細(xì)胞對(duì)此早有防范，有3種防范機(jī)制在捍衛(wèi)著我們的DNA安全。這3種機(jī)制是堿基切除修復(fù)、核苷酸切除修復(fù)和DNA錯(cuò)配修復(fù)。每天，它們夜以繼日忙個(gè)不停，修復(fù)成百上千起因?yàn)樽贤饩€、吸入霧霾或其他因素導(dǎo)致的DNA損傷，不斷抵抗著DNA的自發(fā)改變。如同三朝元老輔佐帝王的江山社稷那般，鞠躬盡瘁，死而后已，這些機(jī)制悉心守護(hù)著受精卵的每一次分裂。在每一次細(xì)胞分裂中，錯(cuò)配修復(fù)都會(huì)糾正上千個(gè)失誤。沒(méi)有這些修復(fù)機(jī)制，我們的基因組將漏洞百出，不堪一擊。其中哪怕只有一個(gè)機(jī)制失靈了，遺傳信息就會(huì)很快改變，致癌風(fēng)險(xiǎn)也會(huì)增加。

堿基編輯——DNA修復(fù)的“魔術(shù)手”

如果DNA修復(fù)機(jī)制出錯(cuò)了，人體會(huì)怎樣？在很多類癌癥中，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)病人上述的幾種修復(fù)體系中部分或者全部被關(guān)閉了。這使得癌細(xì)胞掙脫枷鎖，為所欲為，DNA變得不穩(wěn)定。如果人類能定點(diǎn)修復(fù)這些基因突變，把A-T變回C-G，就有機(jī)會(huì)從根源上糾正許多遺傳疾病。

讓出錯(cuò)的堿基回歸正軌，科學(xué)家David Liu的研究團(tuán)隊(duì)克服重重困難，為出錯(cuò)的堿基設(shè)計(jì)出一條“正路”。在實(shí)驗(yàn)室中，他們發(fā)現(xiàn)腺嘌呤（A）在出現(xiàn)脫氨反應(yīng)后，會(huì)變成一種稱做肌苷的分子，它的結(jié)構(gòu)與鳥(niǎo)嘌呤（G）非常相近，能成功騙過(guò)細(xì)胞里的DNA聚合酶。簡(jiǎn)單的幾輪DNA復(fù)制后，A-T組合就能變回C-G。

不過(guò)自然界中并沒(méi)有能夠催化DNA中的腺嘌呤（A）進(jìn)行脫氨反應(yīng)的酶。但在人體中，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)了一種叫做TadA的酶，它能催化轉(zhuǎn)運(yùn)RNA上的腺嘌呤（A），使它脫氨。于是，科學(xué)家們對(duì)TadA進(jìn)行了人為改造，將編碼TadA的基因引入大腸桿菌內(nèi)，讓這種酶能在大腸桿菌快速的繁衍中，突變出催化DNA腺嘌呤的能力。

由于DNA上的腺嘌呤特別多，因此特異性地對(duì)某個(gè)堿基進(jìn)行催化是這套系統(tǒng)邁入實(shí)際應(yīng)用的關(guān)鍵。所以，科學(xué)家在篩選TadA酶的過(guò)程中，引入了一套特殊的CRISPR-Cas9系統(tǒng)，用于精準(zhǔn)定位，克服了這一難題。DNA修復(fù)的魔術(shù)手就這樣被科學(xué)家制造出來(lái)了。endprint