DNA修復的“魔術手”

潘婧

從一個細胞到另一個細胞，從一代生命到另一代生命，生物體內的遺傳信息通過代代相傳，在人類的血脈里流淌過數十萬年的歲月。然而DNA的復制中也會不斷出錯，我們能生存下來與體內的修復機制密切相關。在漫長的歲月中，如果人體的修復機制休眠了短短的一瞬，人類族群可能就會從歷史的舞臺上消失。

DNA構成生命的藍圖

古話說得好：“龍生龍，鳳生鳳，老鼠的孩子會打洞。”DNA是生命的“藍圖”，它攜帶著我們身體建造的全部信息，有什么樣的DNA，就會發展出什么樣的結構。

地球上所有的生命都通過DNA（只有極少數病毒的遺傳物質是RNA）來儲存遺傳信息，并通過DNA表達成蛋白質來構成細胞，進而執行生命體的種種指令。遺傳密碼是將DNA翻譯成蛋白質的一套特殊指令。DNA的雙螺旋結構由四種堿基組成，即腺嘌呤（A）、胸腺嘧啶（T）、胞嘧啶（C）與鳥嘌呤（G）。A和T配對，C和G配對，就像字母一樣，編寫了人類的遺傳信息。DNA的編譯是將每三個DNA堿基讀取為一個氨基酸，進而組成蛋白質。這種三個連續的DNA堿基被稱為“密碼子”。

從某種意義上講，人體內的每一個細胞都是一臺小型計算機。生化分子接觸細胞表面，為它傳遞數據。然后細胞通過體內錯綜復雜、層層關聯的分子相互作用處理這些數據。這些反應有時會影響細胞 DNA中一個或多個基因的表達水平。

生命的誕生如此神奇，當一個精子與一個卵子在生物體內邂逅，一切就悄無聲息地開始了。就人類而言，來自卵子的23條染色體和來自精子的23條染色體結合決定了我們體內的全套遺傳物質。精子和卵子的融合構成了基因組的最初模板，除同卵雙胞胎外，每一個人的基因組都是獨一無二的。

從化學角度講，這些分裂出的子細胞與最初的受精卵中的遺傳物質一模一樣，這是不可思議的。因為任何化學過程都難免出現隨機錯誤。事實上，早在你發育成胎兒之前，你體內的細胞就應該亂作一團。

DNA的軟肋

然而，DNA也有它的化學弱點。由于化學結構的問題，胞嘧啶（C）不太穩定，很容易丟失一個氨基，出現自發的脫氨突變，把原本的好好的“C-G組合”置換成了“A-T組合”，從而導致遺傳信息改變。在DNA的雙螺旋中，C總是與G配對，但當氨基丟失后，受損的堿基往往與A配對。因此，如果允許這個缺陷繼續存在，下一次DNA復制時就會發生一次突變。

演化確實需要突變的存在，但每一代的突變都是有限的。如果遺傳信息太過不穩定，多細胞生物就無法存在了。幸運的是，細胞對此早有防范，有3種防范機制在捍衛著我們的DNA安全。這3種機制是堿基切除修復、核苷酸切除修復和DNA錯配修復。每天，它們夜以繼日忙個不停，修復成百上千起因為紫外線、吸入霧霾或其他因素導致的DNA損傷，不斷抵抗著DNA的自發改變。如同三朝元老輔佐帝王的江山社稷那般，鞠躬盡瘁，死而后已，這些機制悉心守護著受精卵的每一次分裂。在每一次細胞分裂中，錯配修復都會糾正上千個失誤。沒有這些修復機制，我們的基因組將漏洞百出，不堪一擊。其中哪怕只有一個機制失靈了，遺傳信息就會很快改變，致癌風險也會增加。

堿基編輯——DNA修復的“魔術手”

如果DNA修復機制出錯了，人體會怎樣？在很多類癌癥中，科學家發現病人上述的幾種修復體系中部分或者全部被關閉了。這使得癌細胞掙脫枷鎖，為所欲為，DNA變得不穩定。如果人類能定點修復這些基因突變，把A-T變回C-G，就有機會從根源上糾正許多遺傳疾病。

讓出錯的堿基回歸正軌，科學家David Liu的研究團隊克服重重困難，為出錯的堿基設計出一條“正路”。在實驗室中，他們發現腺嘌呤（A）在出現脫氨反應后，會變成一種稱做肌苷的分子，它的結構與鳥嘌呤（G）非常相近，能成功騙過細胞里的DNA聚合酶。簡單的幾輪DNA復制后，A-T組合就能變回C-G。

不過自然界中并沒有能夠催化DNA中的腺嘌呤（A）進行脫氨反應的酶。但在人體中，科學家們發現了一種叫做TadA的酶，它能催化轉運RNA上的腺嘌呤（A），使它脫氨。于是，科學家們對TadA進行了人為改造，將編碼TadA的基因引入大腸桿菌內，讓這種酶能在大腸桿菌快速的繁衍中，突變出催化DNA腺嘌呤的能力。

由于DNA上的腺嘌呤特別多，因此特異性地對某個堿基進行催化是這套系統邁入實際應用的關鍵。所以，科學家在篩選TadA酶的過程中，引入了一套特殊的CRISPR-Cas9系統，用于精準定位，克服了這一難題。DNA修復的魔術手就這樣被科學家制造出來了。endprint