加味威草膠囊聯合非布司他對尿酸性腎病患者炎性因子及腎功能的影響

鄧巧莉，胡家才，周 甜，吳 昊，楊 娜，董君君

(武漢大學人民醫院，湖北 武漢 430060)

尿酸性腎病指體內嘌呤生成代謝紊亂，尿酸堆積在體內，形成高尿酸血癥的疾病，尿酸刺激腎臟組織，影響腎臟代謝排泄功能，造成慢性腎臟損害，可誘發痛風性關節炎發作，而尿酸鹽晶體沉積在腎小管和腎間質，可引起氧化應激反應，刺激炎性細胞浸潤，出現炎癥反應，導致腎間質纖維化、腎小動脈硬化。多種炎性因子如超敏C反應蛋白(hs-CRP)、同型半胱氨酸(Hcy)等參與了尿酸性腎病的發展進程。因此，控制尿酸持續達標、降低相關炎性因子水平，進而抑制腎臟炎癥反應，阻止腎間質纖維化、腎血管硬化進程成為臨床治療尿酸性腎病的重點。本研究選用非布司他這一新型藥物作為控制尿酸水平的基礎用藥，觀察了聯合加味威草膠囊(即在威草膠囊基礎上加用溫陽補腎藥物)治療尿酸性腎病的療效及對相關炎性因子水平和腎功能的影響，旨在探討中西醫結合治療該病的價值，現將結果報道如下。

1 臨床資料

1.1一般資料 選擇2015年1月—2016年12月在我院中醫科門診就診和住院治療的尿酸性腎病患者96例，均為持續的原發性高尿酸血癥[血尿酸(SUA)男>417 μmol/L，女>357 μmol/L],排除利尿降壓藥、腫瘤化療、血液病等因素所致的繼發性高尿酸血癥；造成腎臟損害，具有以下癥狀中至少1項：①持續性尿檢異常(蛋白尿+、血尿+、白細胞+)；②1項或多項腎功能指標減退；③泌尿道結石，結石成分為尿酸成分[1]。排除妊娠期及哺乳期婦女，合并中晚期惡性腫瘤、重度心肝腎功能不全者，依從性差、未按規定時間及用量服藥者，對治療藥物過敏者。患者均簽署治療知情同意書。將上述入組的96例患者按隨機數字表法分為觀察組和對照組，每組48例，2組患者一般資料比較差異無明顯統計學意義(P均>0.05)，具有可比性，見表1。

1.2治療方法 對照組給予低嘌呤及避免高蛋白飲食；大量飲水，增加尿量；口服碳酸氫鈉片(北京市燕市藥業有限公司 國藥準字H11020951，規格：0.5 g×100片)1 g/次，3次/d；口服非布司他片(江蘇萬邦生化醫藥股份有限公司，國藥準字H20130059，規格：80 mg×6片)80 mg/次，1次/d。觀察組在對照組治療基礎上加服我院中醫科自制中成藥加味威草膠囊(將威靈仙、草決明、生大黃、生山楂、益母草、萆薢、金錢草、炙黃芪、生首烏、白術、枸杞、陳皮、茯苓、杜仲、砂仁、淫羊藿等中藥粉碎，加水煎煮3次，每次1 h，過濾并合3次所煎煮的濾液，濃縮為膏劑，將其干燥、粉碎、過篩，加入適量的淀粉和硬脂酸鎂，混勻后裝膠囊，自制制劑批號：20150101，規格0.3 g/粒)1.2 g/次，3次/d。2組均以2周為1個療程，共治療4個療程。

表1 2組一般資料比較

1.3觀察項目

1.3.1實驗室指標 分別于治療前及治療4周、8周后第2天空腹抽取2組患者肘靜脈血，使用本院全自動生化檢測儀檢測hs-CRP、SUA、尿素氮(BUN)、肌酐(SCr)水平，使用自動紅細胞沉降率(ESR)檢測儀檢測ESR，采用ELISA法檢測Hcy水平(試劑盒由華聯科生物科技有限公司提供，檢測方法同試劑盒說明書)。

1.3.2療效評定標準 治療8周后參照文獻[2-3]中標準評定療效。顯效：臨床癥狀體征消失，SUA降至正常，SCr、BUN正常或較原來下降50%以上；有效：臨床癥狀體征明顯好轉，SUA正常，SCr、BUN較原來下降20%～50%，但有反復；無效：癥狀與體征無明顯改善或加重，SUA異常，SCr、BUN無變化或加重。

1.3.3不良反應 觀察并記錄治療過程中急性痛風性關節炎發作情況、胃腸道反應(惡心嘔吐、腹瀉)情況，并在每個療程結束后監測患者血常規、尿常規、大便常規、肝腎功能及電解質，以了解藥物使用安全性。

1.4統計學方法 使用EXCEL 2013和SPSS 20.0版統計軟件進行數據處理。計數資料采用例和構成比表示，組間比較采用2檢驗；計量資料采用均數±標準差表示，若服從正態分布且方差齊，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內治療前后比較采用隨機區組設計的方差分析；不滿足正態和方差齊性條件，組間比較采用秩和檢驗，組內治療前后比較采用符號秩檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.12組治療前及治療4周、8周后血清hs-CRP、Hcy、ESR比較 2組治療前血清hs-CRP、Hcy水平及ESR比較差異均無統計學意義(P均>0.05)；2組治療4周、8周后血清hs-CRP、Hcy水平及ESR均明顯低于治療前(P均<0.05)，且治療8周后均明顯低于治療4周后(P均<0.05)，而觀察組各指標水平均明顯低于同期對照組(P均<0.05)。見表2。

表2 2組治療前及治療4周、8周后血清hs-CRP、Hcy、ESR比較

注：①與治療前比較，P<0.05；②與治療4周后比較，P<0.05；③與對照組比較，P<0.05。

2.22組治療前及治療4周、8周后腎功能相關指標比較 2組治療前SUA、BUN、SCr水平比較差異均無統計學意義(P均>0.05)；2組治療4周、8周后SUA、BUN、SCr水平均明顯低于治療前(P均<0.05)，且治療8周后均明顯低于治療4周后(P均<0.05)，而觀察組各指標水平均明顯低于同期對照組(P均<0.05)。見表3。

表3 2組治療前及治療4周、8周后SUA、BUN、SCr水平比較

注:①與治療前比較，P<0.05；②與治療4周后比較，P<0.05；③與對照組比較，P<0.05。

2.32組治療8周后臨床療效比較 觀察組總有效率明顯高于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 2組治療8周后臨床療效比較 例(%)

注：①與對照組比較，2=12.507，P=0.002。

2.42組不良反應發生情況 治療期間，2組患者血常規、尿常規、大便常規、肝腎功能及電解質均無明顯異常；觀察組3例患者首次服用加味威草膠囊出現惡心、腹瀉反應，經對癥支持治療后，癥狀逐漸緩解，后未出現類似反應；2例患者出現急性痛風性關節炎發作；不良反應發生率為10.4%。對照組4例患者出現急性痛風性關節炎發作，不良反應發生率為8.3%。2組不良反應發生率比較差異無統計學意義(2=0.123，P>0.05)。

3 討 論

尿酸性腎病主要是由于高尿酸血癥和尿酸鹽結晶沉積所致，高尿酸血癥可引起炎癥，導致腎間質纖維化和腎血管損傷；尿酸鹽晶體沉積能引起氧化應激、炎細胞浸潤，刺激細胞因子合成，促進炎癥反應和間質纖維化的發生。而上皮間質轉化、各種血管活性物質、細胞因子、炎癥因子均參與腎纖維化的發展過程，涉及分子遞質有很多，包括轉化生長因子(TGF-β)、成骨蛋白(BMP)、血小板衍生的生長因子(PDGF)和肝細胞生長因子(HGF)[4]。hs-CRP、ESR、Hcy均是反應機體炎癥情況的敏感指標，其中對hs-CRP、Hcy的研究更廣泛。hs-CRP是機體受到微生物入侵或組織損傷后，由肝臟合成的一種高敏感、非特異性炎癥指標，在各種慢性腎臟病中表達升高[5]。而Hcy水平與動脈粥樣硬化和腎損害程度密切相關[6-7]，Hcy可誘導過氧化氫產生，增強自由基活性，干擾銅代謝平衡，可加劇細胞氧化還原，其細胞毒性作用可致血管內皮損傷和誘導內皮細胞凋亡[8-9]。Hcy還可增加平滑肌生長因子的生成，促進平滑肌細胞增殖，增強脂質過氧化，升高低密度脂蛋白水平，加速血管病變的發展，會損傷腎臟小動脈血管內皮，使腎小球濾過功能和腎小管間皮細胞代謝功能下降[10]。腎臟是Hcy合成代謝的主要臟器，而腎功能損傷會使Hcy代謝減少，導致體內Hcy水平升高，進一步損傷腎功能。故檢測Hcy水平可評估腎功能及預后。

尿酸是嘌呤核苷酸代謝的最終產物，其中黃嘌呤氧化酶是代謝過程中重要的轉化酶。非布司他是一種高選擇性黃嘌呤氧化酶抑制劑，它能快速降低血尿酸水平，其降血尿酸的作用優于別嘌醇，并且隨劑量增加效果有所加強，還可保護腎功能[11-12]。但非布司他在用藥初期易誘發急性痛風發作，可能與其溶解體內尿酸，刺激關節炎癥反應有關。

尿酸性腎病病位在腎，陳以平教授認為該病是內外因共同作用的結果，內因為先天稟賦不足，腎氣虧虛，再加之嗜食肥甘厚味、情志失調、勞倦過度、復感外邪等，內外相因，致使風寒濕熱留滯于經絡關節，痰濁內生，氣血運行不暢，而為痹證；進一步發展，病損及腎，腎虛脾弱，水液運化失常而出現水腫，脾統血失攝而出現尿血[13]。 加味威草膠囊是在我院中醫科長期臨床治療及基礎實驗中總結出的治療尿酸性腎病的經典方—威草膠囊(由威靈仙、草決明、生大黃、生山楂、益母草、萆薢、金錢草、炙黃芪、生首烏、白術、枸杞、陳皮、茯苓、杜仲組成，有清熱利濕、化瘀通絡、補益脾腎之功)基礎上加砂仁、淫羊藿組成，砂仁為開脾胃之要藥，有化濕醒胃、溫脾止瀉、鎮痛、抗炎作用[14]，其提取物乙酸龍腦酯具有較顯著鎮痛作用，作用部位可能在周圍神經末梢和中樞神經，機制可能不同于阿片類藥物[15]。淫羊藿補腎壯陽、祛風除濕，其有效成分主要為淫羊藿苷、淫羊藿總黃酮、淫羊藿多糖、鞣質、油脂等,對心血管系統、免疫系統、血脂、血糖、骨代謝均有調節作用[16]。縱觀全方，既溫補脾腎，又清熱化濕行瘀，標本兼顧，內外因共調。

本研究結果顯示，2組治療4周及8周后血清hs-CRP、Hcy、SUA、 BUN、SCr水平及ESR均明顯低于治療前，且觀察組上述時間點各指標水平均明顯低于同期對照組；治療8周后，觀察組總有效率明顯高于對照組；2組不良反應發生率比較差異無統計學意義。表明加味威草膠囊聯合非布司他治療尿酸性腎病既可減輕炎癥反應，緩解腎臟纖維化和腎小動脈血管硬化進程，又可降尿酸，保護腎功能，效果優于單純非布司他治療，值得臨床推廣應用。

[1] 羅麗,胡家才,楊智杰,等. 中西醫結合治療原發性尿酸性腎病療效的Meta分析[J]. 現代中西醫結合雜志,2012,21(26):2851-2853

[2] 劉加林,孔慶歆,何琳,等. 化痰解郁通淋湯為主治療慢性尿酸性腎病療效觀察[J]. 貴州醫藥,2012,36(4):308-311

[3] 莊麗華,胡家才,劉俊,等. 威草膠囊聯合西藥治療慢性尿酸性腎病的臨床療效觀察[J]. 陜西中醫,2015,36(11):1472-1475

[4] Farris AB,Colvin RB. Renal interstitial fibrosis: mechanisms and evaluation[J]. Curr Opin Nephrol Hypertens，2012,21(3):289-300

[5] 李文平,趙群,趙海燕. 血清Cys C、RBP、Hcy和hs-CRP聯合檢測在糖尿病腎病診斷中的應用[J]. 中國現代醫生，2014,52 (23):43-45

[6] 孫衛華，張曉梅，李曉麗,等. Hcy、Cys C和VEGF與2型糖尿病微血管病變的關系研究[J]. 中華全科醫學,2014，12(10):1547-1549

[7] Ye Z,Zhang Q,Li Y,et al. High prevalence of hyperhomocysteinemia and its association with target organ damage in chinese patients with chronic kidney disease[J]. Nutrients,2016,8(10):2072-6643

[8] Ostrakhovitch EA,Tabibzadeh S. Homocysteine in chronic kidney disease[J]. Adv Clin Chem,2015,72:77-106

[9] Dong D,Wang B,Yin W,et al. Disturbance of copper homeostasis is a mechanism for homocysteine-induced vascular endothelial cell injury[J]. PLoS One,2013,8(10):e76209

[10] Zhang D,Chen Y,Xie X,et al. Homocysteine activates vascular smooth muscle cells by DNA demethylation of platelet-derived growth factor in endothelial cells[J]. J Mol Cell Cardiol,2012,53(4):487-496

[11] 何志紅,易建偉,袁峰,等. 非布司他治療尿酸性腎病的臨床療效觀察[J]. 現代醫院,2016,16(9)：1260-1266

[12] 楊婷,路敏,周穎,等. 非布司他和別嘌醇治療痛風有效性和安全性的Meta分析[J]. 中國臨床藥理學雜志，2015,31(2)：122-126

[13] 金周慧,陳以平,鄧耀毅. 陳以平教授治療尿酸性腎病經驗摭拾[J]. 中醫藥學刊,2005,23(6):976-977

[14] 王憲東,秦雨東,戴翥. 南藥砂仁的研究進展[J]. 中國民族民間醫藥雜志,2016,25(15)：37-38

[15] 吳曉松， 肖飛，張志東，等. 砂仁揮發油中乙酸龍腦酯的鎮痛作用及其機制研究[J]. 中藥材,2005,28(6)：505-506

[16] 王煥珍,柴藝匯,陳云志,等. 淫羊藿化學成分與藥理作用研究進展[J]. 亞太傳統醫藥，2016，12(17)：63-64