非心源性缺血性卒中復發危險因素分析

張長青，王伊龍，王春雪，劉麗萍，趙性泉，王擁軍，4

我國缺血性卒中患者的復發率較高[1]。目前預測缺血性卒中復發的常用量表有ESSEN卒中風險量表（Essen Stroke Risk Score，ESRS）、改良ESSEN量表和卒中預后量表（Stroke Prognosis Instrument II，SPI-II）等[2-4]，但是上述量表未把新發梗死灶的影像學分布特征考慮在內。雖然90 d內卒中復發預測量表（Recurrence Risk Estimator at 90 days，RRE-90）把新發梗死灶的影像學分布特征作為預測卒中復發的預測因素[5]，但卻未把責任腦動脈狹窄作為預測指標。文獻報道缺血性卒中的復發與頸內動脈、大腦中動脈、椎基底動脈的嚴重狹窄密切相關，而且后循環卒中患者的復發率較高、預后較差[6-7]。本研究分析新發梗死灶的影像學分布特征、責任腦動脈狹窄程度及后循環腦梗死對缺血性卒中患者復發的影響。此外，本研究將二級預防藥物的依從性以及入院時重要的癥狀和體征納入分析，以綜合分析多種因素對缺血性卒中患者預后的影響。

1 對象與方法

1.1 研究對象 研究人群來自2007年10月-2009年6月前瞻性、多中心中國顱內動脈粥樣硬化研究（Chinese IntraCranial AtheroSclerosis Study，CICAS）[8]。該研究共連續納入2864例在22家醫院就診的發病7 d內、年齡18～80歲之間、非心源性缺血性卒中和短暫性腦缺血發作（transient ischemic attack，TIA）患者。排除了病情不穩定需要監護患者、入院前改良Rankin量表（modified Rankin Scale，mRS）評分＞2的患者、未行磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）檢查者、有心源性栓塞危險因素（包括心房顫動、瓣膜性心臟病、心臟瓣膜置換術后等）的患者、病因不明或其他病因的卒中患者。同時本項研究還排除了ICAS研究中的TIA患者、發病后行靜脈或動脈溶栓或血管內介入治療的患者。

1.2 研究方法 評價患者的頭顱MRI確定急性梗死灶的影像學分布特征（單發或多發急性梗死灶、分水嶺梗死、小的皮層梗死灶、流域性梗死）、責任腦動脈及責任腦動脈有無嚴重狹窄、缺血性卒中的停止卒中研究（Stop Stroke Study，SSS）-急性卒中org 10 172治療試驗（Trial of Org 10 172 in Acute Stroke Treatment，TOAST）病因分型。隨訪患者1年內有無缺血性卒中或TIA的復發，通過單因素和多因素Cox回歸分析復發的危險因素。

1.3 頭顱MRI檢查 頭顱MRI檢查包括軸位T1加權成像、T2加權成像、液體衰減反轉恢復序列（fluid attenuated inversion recovery，FLAIR）、三維時間飛躍法磁共振血管成像（magnetic resonance angiography，MRA）以及彌散加權成像（diffusion weighted imaging，DWI）。顱內動脈是否存在狹窄及狹窄程度通過MRA進行評價[9]，顱外動脈是否存在狹窄以及狹窄程度使用對比增強MRA（contrast enhanced MRA，CE-MRA）或彩色多普勒超聲評價[10-12]。

DWI序列上見到≥2個互不相鄰的高信號病灶定義為多發性急性梗死灶。小的皮層梗死是指位于分水嶺區的最大直徑＜2 cm的皮層小梗死灶。流域性梗死是指最大直徑≥2 cm的梗死灶，累及皮層和皮層下結構，并位于1個或1個以上的腦動脈分布區[13]。分水嶺梗死分為內分水嶺梗死和皮層分水嶺梗死。內分水嶺梗死是指位于半卵圓中心或放射冠并平行于側腦室的串珠樣分布的新發梗死灶。皮層分水嶺梗死可分為前皮層分水嶺梗死和后皮層分水嶺梗死[14]。缺血性卒中的病因亞型根據SSS-TOAST分型標準進行分類[15]。

1.4 隨訪和臨床預后評估 在缺血性卒中患者發病3個月、6個月和1年時對患者進行隨訪，主要的預后指標是1年內缺血性卒中或TIA的復發情況。缺血性卒中復發是指突發神經功能缺損惡化導致美國國立衛生研究院卒中量表（National Institute of Health stroke scale，NIHSS）評分較前增加4分或以上，或新發的腦血管病所致的持續超過24 h局灶性神經功能缺損，并且在頭顱計算機斷層掃描（computed tomography，CT）或MRI上無出血灶。TIA復發是指新發的腦或視網膜缺血所致的持續不超過24 h的局灶性神經功能缺損。有多次復發的患者，計為1例復發，以第一次復發的時間作為復發時間。

1.5 統計學分析 采用SAS V9.1軟件進行分析。非正態分布的計量資料采用中位數、四分位數間距表示，計數資料采用頻數、百分數表示。使用單因素Cox回歸分析來篩選1年內復發的危險因素，所有單因素分析有意義的變量及年齡、性別、吸煙、高血壓、糖尿病病史、抗栓藥物治療等前人研究顯示對復發有重要意義的變量納入多因素Cox分析。所有的分析采用雙側檢驗，P＜0.05認為差異有顯著性。

2 結果

2.1 基線特征 研究共入組1978例缺血性卒中患者。入院時最常見的癥狀和體征是面癱、單肢無力、構音障礙和感覺障礙（表1）。分別有1039例（52.5%）、837例（42.3%）和647例（32.7%）有70%以上程度的責任腦動脈狹窄、多發急性梗死灶和分水嶺梗死，1287例（65.1%）分類為大動脈粥樣硬化分型缺血性卒中（表2）。

2.2 缺血性卒中或TIA一年內復發的危險因素95例患者（4.8%）一年內缺血性卒中或TIA復發。單因素Cox回歸分析發現：發病時有視野缺損、眩暈、復視、吞咽困難的患者1年內缺血性卒中或TIA復發的風險較高（表1）。既往有冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、缺血性卒中或卒中病史、入院時NIHSS評分較低、發病前mRS評分較高、發病前3個月內有反復TIA發作、責任腦動脈狹窄程度≥70%、新發多個梗死灶、SSS-TOAST分型為大動脈粥樣硬化性是1年內復發的危險因素（表2）。

表1 缺血性卒中患者入院時的癥狀和體征

多因素Cox回歸發現：冠狀動脈粥樣硬化性心臟病病史[風險比（hazard ratio，HR）2.53，95%可信區間（confidence interval，CI）1.42～4.51，P=0.002]、缺血性卒中病史（HR1.80，95%CI1.07～3.02，P=0.03）、缺血性卒中發病前3個月內有反復TIA發作（HR11.8，95%CI6.97～20.1，P＜0.001）、責任腦動脈狹窄程度≥70%（HR5.43，95%CI1.75～16.9，P=0.003）和后循環缺血性卒中（HR1.90，95%CI1.21～3.00，P=0.006）是1年內復發的危險因素（表3）。

表2 一年內缺血性腦血管病復發危險因素的單因素Cox回歸分析結果

3 討論

本研究中，1年內缺血性腦血管病的復發率為4.8%。在校正其他因素后，責任腦動脈狹窄程度≥70%是缺血性腦血管病復發的危險因素，與之前的研究結論相符[6]。研究發現嚴重的動脈狹窄可以導致動脈遠端供血腦組織的低灌注，不穩定斑塊的脫落可以導致動脈至動脈栓塞，斑塊阻塞小穿支動脈亦可導致穿支動脈分布區的缺血性卒中[16]。

多項研究發現卒中前TIA發作是缺血性卒中發生或復發的重要危險因素[4-5，17]，本研究也顯示卒中前3個月內反復TIA發作是缺血性腦血管病復發的危險因素。責任腦動脈嚴重狹窄導致的反復的栓子脫落或供血動脈遠端腦組織的低灌注，既可以是反復TIA發作的原因，也可以是缺血性卒中復發的原因[18-20]。對反復TIA發作的患者進行腦組織和腦血管方面的評估并給予有針對性的治療，有助于降低缺血性卒中的復發風險[21]。

有研究發現后循環卒中患者的復發和殘障風險高于前循環患者[22-23]。本研究中入院時有眩暈、復視、視野缺損等后循環卒中的癥狀或體征患者的復發率較高。在多因素Cox回歸分析校正責任動脈嚴重狹窄等其他因素后，后循環卒中患者1年內的復發風險仍是前循環患者的1.9倍。因此有必要對后循環卒中患者給予及時的影像學檢查和積極有效的治療。

本研究結果還顯示合并冠狀動脈粥樣硬化性心臟病患者復發率較高。既往研究也發現冠狀動脈粥樣硬化性心臟病病史是缺血性卒中復發的危險因素[2-3]。頸動脈分布區缺血性卒中也是冠狀動脈粥樣硬化性心臟病的等危癥，頸動脈內膜厚度與冠狀動脈粥樣硬化性心臟病的發生及嚴重程度密切相關[24]。因此，缺血性腦血管病和冠狀動脈粥樣硬化性心臟病密切相關的，有冠狀動脈粥樣硬化性心臟病病史的缺血性卒中患者復發風險較高。

表3 一年內缺血性腦血管病復發危險因素的多因素Cox回歸分析結果

本研究的研究對象為住院的缺血性卒中患者，而且排除了那些臨床癥狀較重、需要持續監護、發病前存在殘障、不能配合頭顱MRI檢查的患者，這可能導致選擇偏倚。其次，部分患者顱外動脈狹窄程度是根據CE-MRA評價，而部分患者是根據頸部血管彩超評價，這可能導致可比性存在差異。

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