老年抑郁與腦內(nèi)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)關(guān)系的研究進(jìn)展※

李 顯姚建平封銀曼李 景楊振博黃美英衛(wèi) 強(qiáng)

（1 河南中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院碩士研究生2016級(jí)，河南 鄭州 450046；2 河南中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，河南 鄭州 450046；3 河南省鄭州市衛(wèi)生學(xué)校臨床教學(xué)部，河南 鄭州 450005；4 河南省襄城縣中醫(yī)院中風(fēng)2科室，河南 襄城 461700；5 河南中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院碩士研究生2015級(jí)，河南 鄭州 450046；6 河南中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院碩士研究生2017級(jí)，河南 鄭州 450046）

1 單胺類神經(jīng)遞質(zhì)和抑郁癥

多巴胺 (DA)、5-羥色胺 (5-HT)、去甲腎上腺素(NE)等單胺類神經(jīng)遞質(zhì)具有廣泛的生物學(xué)活性，參與了諸如情緒反應(yīng)，精神活動(dòng)、睡眠等許多中樞神經(jīng)系統(tǒng)的生理反應(yīng)。單胺假說是在眾多抑郁癥的發(fā)病機(jī)制學(xué)說中比較公認(rèn)的一種學(xué)說，它認(rèn)為，腦內(nèi)突觸間隙中的單胺類神經(jīng)遞質(zhì)濃度降低或功能下降是抑郁癥發(fā)生的生物學(xué)基礎(chǔ)[1]。臨床使用的絕大多數(shù)抗抑郁藥都是基于此假說，提高腦內(nèi)單胺類遞質(zhì)的含量，靶向性增強(qiáng)DA、5-HT和NE的系統(tǒng)功能，是臨床各種治療抑郁癥的共同途徑。

1.1 多巴胺（DA） Randrup等在1975年首先提出多巴胺 (DA)及其受體學(xué)說，認(rèn)為DA可能參與抑郁癥的發(fā)生，某些抑郁癥患者腦內(nèi)DA功能降低。研究表明DA前體L-DOPA（左旋多巴）可以改善部分單相抑郁患者的抑郁狀態(tài)等。DA是經(jīng)由DA受體介導(dǎo)發(fā)揮作用的，DA受體屬于G蛋白受體。上個(gè)世紀(jì)九十年代以來，利用分子克隆技術(shù)，證實(shí)DA受體有D1～D5五種亞型，并且這五種亞型在結(jié)構(gòu)和功能上均有差異。人們對(duì)于D1和D2兩個(gè)亞型受體研究的時(shí)間較為充分和長久，并且發(fā)現(xiàn)D2受體激動(dòng)劑 (喹吡啰)具有強(qiáng)效抗抑郁作用，剩下的三種受體亞型，人們正在進(jìn)行大量的關(guān)注[2]。

隨著研究的深入，人們發(fā)現(xiàn)韁核通過對(duì)DA以及包括NE和5-HT等在內(nèi)的單胺類神經(jīng)元的調(diào)節(jié)而參與抑郁癥的發(fā)病機(jī)制。Roiser JP等[3]通過抑郁動(dòng)物模型發(fā)現(xiàn)，DA能神經(jīng)元的活性被抑制則外側(cè)韁核的活性增加，從而引發(fā)抑郁癥狀。一但對(duì)DA能神經(jīng)元的抑制減輕，則抑郁癥狀亦會(huì)隨之緩解。這項(xiàng)研究也揭示了腦內(nèi)DA的含量水平的降低或者功能低下在抑郁癥的發(fā)病機(jī)制中有著重要的地位。

1.2 去甲腎上腺素（NE） 去甲腎上腺素及其受體學(xué)說由Schildkraut等于1965年首先提出，認(rèn)為抑郁癥的發(fā)生是由于大腦中樞神經(jīng)系統(tǒng)中NE含量不足所致[4]。其依據(jù)主要有：使用如利血平等耗竭NE的藥物可誘導(dǎo)抑郁癥的發(fā)生；長期使用能增加NE的藥物 (丙米嗪)可使抑郁癥好轉(zhuǎn)；使用單胺氧化酶抑制劑 (MAOI)也能改善抑郁等。

NE能系統(tǒng)主要參與調(diào)節(jié)人的睡眠情感、注意力等功能。NE作用的受體不同，其所起的作用就不同。NE受體主要有α、β受體，前者有α1、α2兩個(gè)亞型，后者有β1、β2、β3三個(gè)亞型。NE作用于α1受體則會(huì)引起腦內(nèi)神經(jīng)系統(tǒng)的興奮，而作用于α2則相反；當(dāng)NE作用于β受體時(shí)，則會(huì)引起情緒低落等抑制表現(xiàn)。由此可見α和β這兩種受體在抑郁癥的發(fā)生過程扮演者重要的角色。抑郁癥患者NE生成釋放減少，是由于突觸前膜α2受體超級(jí)敏感所致。代英杰等[5]認(rèn)為α2受體的活性增強(qiáng)導(dǎo)致NE失衡從而引起抑郁癥。相關(guān)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也證實(shí)，α2受體拮抗劑可使大鼠腦內(nèi)NE的濃度升高，這可以看作是治療抑郁癥的一個(gè)新方法。

1.3 5-羥色胺(5-HT)5-HT假說是由Coppen等[6]于1965年首先提出，認(rèn)為抑郁癥的發(fā)生是由于中樞神經(jīng)系統(tǒng)中5-HT功能下降，釋放5-HT減少，突觸間隙含量下降所致。主要依據(jù)和NE假說類似，例如使用耗竭5-HT的藥物可誘導(dǎo)抑郁發(fā)生；自殺的抑郁癥患者腦內(nèi)5-HT含量下降；使用提高腦內(nèi)5-HT的藥物可治療抑郁癥等。已知與抑郁癥的發(fā)生密切相關(guān)的5-HT能受體有7種，并有亞型。其中 5-HT1、5-HT2、5-HT6、5-HT7等受體與抑郁癥關(guān)系密切。相田園等[7]對(duì)91例抑郁癥患者以腦功能S-ET（高級(jí)腦電神經(jīng)遞質(zhì)分析）進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，與健康人S-ET腦功能相比，他們的5-HT的激活水平下降且腦內(nèi)5-HT功能降低，這也與Coppen提出的抑郁癥的發(fā)生是由于腦內(nèi)5-HT含量下降是一致的。相關(guān)研究也表明了腦內(nèi)5-HT含量減少或功能下降與抑郁癥患者的抑郁心境密切相關(guān)，一些抑郁癥患者的病理尸檢報(bào)告也顯示了其腦內(nèi)5-HT含量降低，也從側(cè)面證實(shí)了這種假說[8]。

此外，在上個(gè)世紀(jì)70年代末，有學(xué)者提出5-HT功能增強(qiáng)學(xué)說，即5-HT含量增高是抑郁癥的發(fā)病機(jī)制。如達(dá)體郎（促進(jìn)5-HT再攝取藥）在治療抑郁癥方面和5-HT再攝取抑制劑有著同樣的療效，這從藥理學(xué)方面支持了這種假說。金京南等[9]研究發(fā)現(xiàn)，抑郁癥患者的S-ET與正常人相比存在著差異：其中有些患者的DA、NE、5-HT、ACH和EXC神經(jīng)遞質(zhì)的功能低于正常人；但是也有一些患者的神經(jīng)遞質(zhì)呈現(xiàn)亢進(jìn)的狀態(tài)。由此可見，抑郁癥的發(fā)生并不是某些神經(jīng)遞質(zhì)功能全部低下或者全部亢進(jìn)導(dǎo)致的。這說明同樣的抑郁癥狀態(tài)下，患者腦內(nèi)的神經(jīng)遞質(zhì)變化不是一味的下降或者增強(qiáng)，它們有其自身的特點(diǎn)。

總之，5-HT、NE、DA等這些單胺類神經(jīng)遞質(zhì)與抑郁癥的發(fā)生都緊密相連，它們含量或者功能的改變均參與著抑郁癥發(fā)病過程，由此可見，腦內(nèi)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)功能的失衡是抑郁癥發(fā)生的直接原因，但具體的發(fā)生機(jī)制尚待進(jìn)一步研究。

2 老年抑郁癥的治療

2.1 西藥治療 抗抑郁藥物主要是通過提高或者調(diào)節(jié)患者腦內(nèi)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)及受體功能來發(fā)揮作用的。自丙咪嗪問世以后，多種安全有效的新藥被不斷的研制出來，其中三環(huán)類、四環(huán)類抗抑郁藥和單胺氧化酶抑制劑 (MAOI)主要是通過抑制5-HT和NE突觸前膜的再攝取，增加突出間隙中5-HT和 (或者)NE的含量來發(fā)揮治療作用的；而MAOI可以抑制單胺氧化酶MAO-A對(duì)DA、NE以及5-HT的降解，提高腦內(nèi)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的水平來達(dá)到抗抑郁的目的，但因其療效不如三環(huán)類抗抑郁藥，且可引起嚴(yán)重的肝臟毒性等，已被臨床所淘汰[10]。

雖然三環(huán)類抗抑郁藥的療效肯定且廉價(jià)易得，但由于藥物起效慢，同時(shí)也存在口干、視物模糊、尿潴留等毒副作用[11]，甚至能致命 (奎尼丁樣作用)，患者不能耐受，故目前主要用于各類重度抑郁癥的患者[12]。

近年來SSRI(選擇性5-HT再攝取抑制劑)在臨床上廣泛使用，主要有氟西汀、舍曲林、帕羅西汀等，此類藥物均是選擇性抑制了中樞神經(jīng)突觸前膜對(duì)5-HT的再攝取，從而增加腦內(nèi)突觸間隙5-HT濃度發(fā)揮抗抑郁的作用，且有吸收好，副作用小等優(yōu)點(diǎn)。其中氟西汀是SSRI中首選的抗抑郁藥。

文拉法辛的抗抑郁機(jī)制是通過雙重抑制NE和5-HT的再攝取，使兩者在突觸間隙的濃度提高而發(fā)揮抗抑郁的作用。據(jù)有關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道[13]，針對(duì)一些經(jīng)過SSRI治療無效或者療效不佳的抑郁癥患者，使用文拉法辛治療后卻有著非常顯著的效果。

以安非他酮為代表的NDRIs(NE及DA再攝取抑制劑)，可用于各種抑都癥的治療。徐倩等[14]對(duì)60例卒中后抑郁的患者采用安非他酮治療，結(jié)果顯示安非他酮治療卒中后抑郁臨床療效較好，且不良反應(yīng)較低。

作為唯一的NE及特異性5-HT再攝取抑制劑 (NaSSA)，米氮平能夠增強(qiáng)NE和5-HT的神經(jīng)傳遞，使大腦NE和5-HT的水平增高，可用于治療不同類型抑郁癥患者，并且具有安全有效、作用迅速、可治療失眠等優(yōu)點(diǎn)[15]。

近幾年在臨床上廣泛使用的一種有效的抗抑郁藥是黛力新，它是氟哌噻噸與美利曲辛組成的合劑，可以顯著增加腦內(nèi)多種神經(jīng)遞質(zhì)的濃度，從而調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的功能來發(fā)揮抗抑郁的作用。劉海英[16]對(duì)38例腦卒中后的老年抑郁癥患者使用黛力新治療，結(jié)果顯示6周后患者的抑郁癥狀改善明顯。

目前，對(duì)于一些難治性抑郁癥 (TRD)，單一抗抑郁藥物系統(tǒng)治療反應(yīng)不佳，抗抑郁藥物的聯(lián)合治療方法被提出，例如有MAOIs聯(lián)合安非他酮、瑞波西汀聯(lián)合度洛西汀等聯(lián)合方案[17]。徐丹[18]以西酞普蘭聯(lián)合安非他酮治療24例老年抑郁癥患者，結(jié)果顯示他們的抑郁狀態(tài)得到顯著改善，并且效果優(yōu)于單一用西酞普蘭治療，具有治療效果穩(wěn)固、患者對(duì)藥物的耐受性好等優(yōu)點(diǎn)。

此外，還有基于谷氨酸假說和應(yīng)激假說的相關(guān)抗抑郁藥物，基于與抑郁相關(guān)的神經(jīng)肽而研制出的神經(jīng)肽受體拮抗劑等藥物。全球抗抑郁藥的研發(fā)有兩大趨勢：一是進(jìn)一步拓展SSRI的新適應(yīng)證，如焦慮癥治療等；二是開發(fā)新產(chǎn)品，如P物質(zhì)拮抗劑以及作用于某些靶點(diǎn)的“新靶點(diǎn)”藥物等等。

2.2 中醫(yī)藥治療 雖然化學(xué)藥物在治療老年抑郁癥方面效果明顯，但長期服用可能會(huì)出現(xiàn)比較嚴(yán)重的毒副作用，因此作用平和的中藥及其方劑越來越受人們的關(guān)注。辨證論治、標(biāo)本兼治和注重個(gè)體使得中醫(yī)藥在治療老年抑郁癥方面具有針對(duì)性和精準(zhǔn)化的優(yōu)勢，從而越來越受患者的青睞。

2.2.1 抗抑郁的單藥治療 近年來，具有抗抑郁作用的單藥越來越多地被開發(fā)出來，如甘草、黃芩、葛根、柴胡、郁金、楊梅葉、石菖蒲等。且多種中藥被證實(shí)確有抗抑郁的功效。柴胡中的柴胡皂苷能改變抑郁癥大鼠模型腦單胺類神經(jīng)遞質(zhì)及其代謝物含量，且能提高海馬腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子的表達(dá)來發(fā)揮抗抑郁的作用[19]。季寧東等[20]通過藥理實(shí)驗(yàn)證明石菖蒲水煎劑與氟西汀有類似的作用。合歡花中的黃酮類成分具有明顯的抗抑郁作用，施學(xué)麗[21]通過藥理實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)合歡花總黃酮可以有效改善抑郁模型大鼠的抑郁行為，其作用機(jī)制可能與增加腦中單胺類神經(jīng)遞質(zhì)含量有關(guān)，且能保護(hù)海馬神經(jīng)元等。厚樸中的有效成分厚樸酚具有肯定的抗抑郁作用。其抗抑郁機(jī)理可能與其能調(diào)節(jié)神經(jīng)營養(yǎng)因子、增加去甲腎上腺素、5-羥色胺等單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的含量有關(guān)[22]。

此外，郁金、遠(yuǎn)志、人參、香附、銀杏葉等都具有一定的抗抑郁作用，相關(guān)研究也證實(shí)很多中藥有抗抑郁活性，發(fā)現(xiàn)這些藥物的抗抑郁機(jī)制有助于開發(fā)新的中藥制劑以更好地治療老年抑郁癥。

2.2.2 中醫(yī)藥復(fù)方治療 中藥復(fù)方具有作用環(huán)節(jié)多、靶點(diǎn)多、成分多等優(yōu)點(diǎn)，且復(fù)方能運(yùn)用藥物的七情來合理配方，能夠減毒增效，大大地降低不良反應(yīng)。常用的方劑有逍遙散、半夏厚樸湯、柴胡疏肝散等。韓碩[23]以舒心湯治療40例老年抑郁癥患者，8周后總有效率為84.2%，抗抑郁作用顯著，且在改善健忘方面比用舍曲林治療的對(duì)照組有明顯優(yōu)勢。王雪松等[24]以順氣導(dǎo)痰湯加減治療痰氣郁結(jié)型老年抑郁癥、以柴胡疏肝散加減治療肝氣郁結(jié)型老年抑郁癥、以歸脾湯加味治療心脾兩虛型老年抑郁癥共45例，結(jié)果顯示總有效率為97.7%。孫偉等[25]運(yùn)用益氣溫陽活血法治療34例腦卒中后抑郁癥患者，對(duì)照組32例，結(jié)果顯示8周后總有效率為91.18%，高于用氟西汀治療的對(duì)照組。趙月蘭[26]分別運(yùn)用抑郁寧心湯和阿米替林治療96例老年抑郁患者，結(jié)果顯示，抑郁寧心湯對(duì)老年抑郁癥療效要優(yōu)于阿米替林。茅衛(wèi)兵等[27]采用疏肝解郁膠囊治療老年抑郁癥30例，顯效率為76.7%，說明疏肝解郁膠囊抗抑郁作用良好，相比西藥氟西汀組差異不明顯，且具有安全性高、不良反應(yīng)輕等優(yōu)點(diǎn)。

2.2.3 中西醫(yī)結(jié)合治療 李蓉[28]運(yùn)用復(fù)方益氣化痰方配合多慮平治療老年抑郁癥45例，總有效率為88.89%，高于西藥組的71.11%；林立[29]運(yùn)用丹梔逍遙散加減配合西藥氟西汀治療抑郁癥52例，結(jié)果有效48例，無效4例，總有效率為92.30%，且不良反應(yīng)較少。李清亞等[30]對(duì)43例治療組的老年抑郁癥患者運(yùn)用西酞普蘭加服中藥解郁湯治療，8周后顯示總有效率為90.7%，高于單純以西酞普蘭治療的對(duì)照組，且治療組的漢密頓抑郁評(píng)分均優(yōu)于對(duì)照組。由此可見，中西醫(yī)結(jié)合治療老年抑郁癥的臨床效果要優(yōu)于單純應(yīng)用中藥或者西藥。許峰等[31]以解郁清心安神湯配合米氮平治療重度老年抑郁癥患者45例，結(jié)果顯示可有效減輕患者的臨床癥狀，并能提高患者的生活質(zhì)量。李曉一[32]將54名老年抑郁癥患者隨機(jī)分為中西醫(yī)結(jié)合組與西醫(yī)組，每組28例，前者以鹽酸舍曲林片加服中藥復(fù)方，結(jié)果顯示總有效率為89.3%，高于單純用鹽酸舍曲林片西醫(yī)組的80.8%，2組總有效率比較有顯著性差異。可見中西醫(yī)結(jié)合在治療老年抑郁癥方面，有著壓倒性的優(yōu)勢，一些中西醫(yī)結(jié)合的案例或者實(shí)驗(yàn)，均具有借鑒價(jià)值。

2.2.4 其它治療方法 主要有心理治療、腦部刺激療法、電針治療等。由于老年人身體機(jī)能老化、衰弱，對(duì)疾病和各種事物的承受能力都大大降低，心理上也更容易有不良情緒，因此，心理療法也是治療老年抑郁癥一種重要手段。“心病還需心藥醫(yī)”，家庭和社會(huì)的支持[33]、心理教育、精神上的鼓勵(lì)等在減輕老年抑郁癥患者抑郁程度方面發(fā)揮著不可替代的作用。腦部刺激療法針對(duì)抵抗治療的抑郁患者有一定的效果。人際關(guān)系治療對(duì)于老年抑郁癥患者同樣有效[34]。電針療法安全經(jīng)濟(jì)、操作方便、適應(yīng)性強(qiáng)且療效確切，在治療老年抑郁癥方面也發(fā)揮著巨大的作用。3結(jié)語

隨著人口老齡化社會(huì)的來臨，老年抑郁癥的發(fā)病率也呈現(xiàn)出增高的趨勢，醫(yī)療成本和社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)也是越來越嚴(yán)重。因此，如何更好地防治老年抑郁癥已經(jīng)是全世界醫(yī)療界急需解決的課題。目前，神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說是人們主要認(rèn)可的學(xué)說，INH（抑郁介質(zhì)）、5-HT、Ach、DA、NE、EXC（興奮介質(zhì)） 六種神經(jīng)遞質(zhì)的變化和失衡可能導(dǎo)致抑郁癥的發(fā)生。其中5-HT、DA、NE三種腦內(nèi)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的變化或者失衡與抑郁癥的發(fā)生最為密切。但隨著研究的深入，多種神經(jīng)遞質(zhì)如肽類和氨基酸類也是人們研究的熱點(diǎn)，也是未來研究的方向之一。西藥在改善老年抑郁癥的癥狀方面是十分快速而且有效的，但是容易復(fù)發(fā)且不良反應(yīng)嚴(yán)重；而中醫(yī)藥具有毒副作用小、不易復(fù)發(fā)、安全穩(wěn)定等優(yōu)點(diǎn)，且中醫(yī)藥作用靶點(diǎn)多、能通過多個(gè)環(huán)節(jié)發(fā)揮作用，正好彌補(bǔ)了西藥的不足。隨著社會(huì)的發(fā)展，中西醫(yī)結(jié)合成為必然[35]，兩者各取優(yōu)點(diǎn)，互相補(bǔ)充，能更好地提高治療老年抑郁癥的療效。此外對(duì)于老年抑郁癥的治療，多種機(jī)制也在深入研究之中，例如HPA軸以及海馬的調(diào)節(jié)等[36]，這為治療老年抑郁癥提供了新的研究方法并且擴(kuò)大了研究的空間。