內質網應激與高血壓和代謝性疾病的關系

張娜

（國家衛生計生委衛生發展研究中心，北京 100191）

0 引言

近年來對高血壓和代謝性疾病發病機制的研究表明，細胞在受到各種信號刺激后可以激活特定的信號通路，從而引起高血壓、肥胖、胰島素抵抗、糖尿病、動脈粥樣硬化等代謝性疾病。其中，由內質網應激引起的未折疊蛋白反應是許多疾病的重要發病機制。本文主要闡述了內質網應激在高血壓和代謝性疾病發病機制方面的研究進展，進一步加深了人們對高血壓和代謝性疾病發病機制的了解，并且能夠為臨床治療提供理論依據。

1 內質網應激

內質網（Endoplasmic Reticulum，ER）是一個多功能的細胞器，參與幾乎所有的哺乳動物細胞包括心肌細胞的必須過程。ER有許多功能，包括蛋白質合成、跨膜轉運、磷脂和類固醇合成以及調節Ca2+的體內平衡[1]，其中任何一個功能障礙都能導致內質網應激（Endoplasmic Reticulum Stress，ERS）通路中復雜細胞質和核信號通路的活化，我們把它們統稱為未折疊蛋白反應（或錯誤折疊蛋白反應unfolded protein response，UPR）[2]。

如果ERS加重或持續存在，UPR就會引起細胞凋亡，其顯著特征是缺氧和缺血或再灌注損傷。UPR和許多人類疾病[2]有關，并且在心血管疾病的病理生理學中起有重要作用[3]。

UPR的活化有三個步驟：①在內質網中減少蛋白翻譯以避免積累更多的錯誤折疊蛋白；②分子伴侶和蛋白折疊基因的轉錄激活；③在試圖修正錯誤折疊蛋白累積的過程中產生的內質網依賴性退化[3]。dsRNA-activated protein kinase–like ER kinase（PERK）、 inositol-requiring kinase （IRE）1和activating transcription factor（ATF）6這三個內質網膜蛋白與內質網分子伴侶BiP/GRP78相結合是引起ERS的主要機制。它們能夠降低蛋白質合成，導致進入內質網的初生蛋白減少、內質網分子伴侶表達增加、內質網需處理更多的錯誤折疊蛋白以及更多的蛋白質產生內質網依賴性凋亡[4]。

2 內質網應激與高血壓

近年來臨床和實驗研究表明，ERS與高血壓、心力衰竭、動脈粥樣硬化、局部缺血性心臟病等心血管疾病密切相關[5]。近期研究表明，ERS與高血壓動物模型的心臟重構有關，而且抑制ERS能夠減弱醛固酮-鹽治療大鼠的心血管重構[6]。但是，ERS在高血壓大鼠的血管功能障礙和心血管損傷中的作用機制仍不明確。心臟損傷與血管功能紊亂在高血壓的發病率和死亡率中起重要作用。Modar Kassan對Nox和轉化生長因子 -b1（transforming growth factor-b1 ，TGF-b1）通路進行了研究。研究結果表明，高血壓誘導的主動脈內皮細胞的ERS能夠增強主動脈內皮細胞中TGF-b1的活性。向小鼠注入衣霉素誘導主動脈內皮細胞產生ERS，而其又能夠通過TGF-b1依賴機制緩解主動脈的EDR[7]。因此，改善ERS能夠抑制高血壓引起的心臟損傷和血管功能障礙。

3 內質網應激與肥胖和糖尿病

ER在許多生理調控過程中起重要作用。越來越多的證據表明，病理條件干擾ER的內環境穩定能引起UPR的長期活化，從而導致許多疾病的發生發展，而這些疾病包括Ⅱ型糖尿病、動脈粥樣硬化、肝臟疾病和癌癥等[8]。

脂肪組織胰島素抵抗指胰島素在脂肪組織作用降低，導致血游離脂肪酸增高，FFA 和它的一些代謝產物可以作為信號分子激活某些蛋白激酶，這些激酶通過增加胰島素受體底物-1(IRS-1)的絲氨酸磷酸化來抑制胰島素信號通路。ERS條件下，持續或過度的未折疊蛋白反應可通過IRE1a 導致胰島素抵抗，這一現象在肥胖或糖尿病個體的肝細胞和脂肪細胞尤其明顯[9]。

肥胖導致的Ⅱ型糖尿病(T2D)的特點是產生外周胰島素抵抗、肝葡萄糖生成紊亂和胰腺β細胞分泌胰島素不足[10]。最近的研究表明， ERS能夠通過磷酸化的胰島素受體底物-1（IRS1）把JNK通路的活化與胰島素抵抗聯系起來，從而導致酪氨酸磷酸化減少和IRS1活化減少。更重要的是在具有胰島素抵抗的非胰島素肥胖病人的肝和脂肪組織中，GRP78和XBP1s等ERS標記物明顯增加，而通過腎旁路減肥后，這些標記物則顯著減少[12]。

在Ⅱ型糖尿病的進程中，為了彌補持續的胰島素抵抗，機體在胰島素的生成中對細胞的需求增加[13]。最近的研究已表明在胰島素抵抗和b細胞凋亡的小鼠模型的胰島細胞中，磷酸化eIF2a水平增加、XBP1mRNA剪接作用增強以及CHOP和Grp78蛋白表達水平增加。而且，從Ⅱ型糖尿病患者的胰島細胞中可以檢測出CHOP和Grp78蛋白表達水平增加。多發性Ⅱ型糖尿病小鼠模型的論證實驗已表明CHOP基因的消融會導致血糖水平升高和b細胞群的擴大，從而通過降低ERS而引起氧化應激反應[11]。因此，動物模型的研究數據以及人類的相關研究表明，UPR在正常血糖平衡中起生理性作用，但是當長期營養過剩時，UPR會促進Ⅱ型糖尿病患者和肥胖患者產生胰島素抵抗和高血糖的病理生理學改變。

總之，ERS在高血壓、肥胖和Ⅱ型糖尿病的發生機制中起重要作用，多種細胞因子都可以引起ERS，而ERS則能誘導胰島素抵抗，但其具體的分子機制扔不明確。隨著研究的深入，詳細了解高血壓和代謝性疾病所涉及的機制及結果對于我們把理論轉變為治療方法是非常重要的，特別是ERS在這些疾病的發病機制中的研究對于臨床治療和預防有重要作用。