CYP3A5基因多態性的臨床研究進展

羊仙

（浙江省杭州市蕭山區第一人民醫院，浙江 杭州 322300）

0 引言

藥物在人體中應用包括吸收、代謝和清除三大途徑，人體具有明顯個體差異性，同種藥物在不同人體中起效劑量、藥物作用、用藥風險存在一定差異。隨著藥學科學發展，藥物基因以基因、分子水平分析藥物在人體中代謝特點，為臨床用藥發揮重要指導作用。CYPs在人體中包括CYP1、CYP2、CYP3三種類型，CYP3型為其中最為重要亞群，其中包括CYP3A43、CYP3A7、CYP3A5及CYP3A4四種類型，而CYP3A5、CYP3A4基因共同參與人體中約50%常見藥物代謝[1]。本文將CYP3A5基因多態性在臨床中與常用藥物研究進行綜述如下。

1 CYP3A5基因多態性

CYP3A5基因在人體第7號常染色體上，包含13個外顯子和502個氨基酸，長度為31.8kb。CYP3A5基因極其所在家族基因多在肝外表達，常見腎、肺、前列腺、乳腺等。研究指出，CYP3A5基因至少擁有一個CYP3A5 1等位基因才能轉錄、編碼出CYP3A5蛋白[2]。CYP3A5基因多態性以其核酸多態性為主要表現，于上世紀末最早被發現，后在SNP位點相繼發現在編碼區相關位點上存在CYP3A5相關 2、3、4、6、7、8、9、10型等，其中CYP3A5*3為影響CYP3A5蛋白表達差異主要基因型，為臨床中研究熱點[3]。CYP3A5基因突變能使CYP3A5基因編碼mRNA更快降解，促使含有PTC的mRNA快速降解，為機體重要保護機制。CYP3A5*3基因突變頻率最高，可達到27%～90%，且其突變種類差異性也較大，為引起CYP3A5基因多態性重要原因。研究指出，多種原因能引起CYP3A5基因突變，包括機體內在因素和外界因素，且突變CYP3A5基因所致酶活性差異性較大，可有10～40倍差異[4]。同時有學者分析CYP3A5基因和CYP3A4基因突變和表達情況，發現CYP3A4基因突變程度、頻率顯著低于CYP3A5基因[5]。因此認為，CYP3A5基因為造成機體用藥個體性重要因素，并非CYP3A4基因。

2 CYP3A5基因多態性和藥物作用

藥物運轉體、藥物代謝酶相關基因改變影響其活性和表達，進而引起同種藥物在不同個體中吸收、代謝、分布和消除差異性，為導致個體間藥效和藥物不良反應不一主要原因。現將臨床中常用幾種類型藥物與CYP3A5基因作用進行分析。

2.1 CYP3A5基因多態性和質子泵抑制劑

質子泵抑制劑為臨床中抑制胃酸分泌最常用藥物，常用包括奧美拉唑和蘭索拉唑兩種，奧美拉唑為普通胃病相關抑酸治療，蘭索拉唑常用于難治性胃病及反流性食管炎等。相關研究已表明，CYP2C19基因多態性可影響質子泵抑制劑在機體中清除差異性[6]。由此，ILYANG和TAP制藥公司，根據CYP2C19基因多態性合成艾普拉唑，其具有更長代謝半衰期，藥物作用時間更長。但根據目前臨床相關研究，CYP3A5基因在質子泵抑制劑代謝中并不能決定其在體內中代謝，其影響力小于CYP2C19基因。今后還應繼續深入CYP3A5基因與質子泵抑制劑相關研究，分析CYP3A5基因多態性和質子泵抑制劑藥物動力學變化相關性。

2.2 CYP3A5基因多態性和大環內酯類抗生素

阿奇霉素為臨床中常用大環內酯類抗生素，具有抗菌作用持久、抗菌組織分布廣等作用，特別對支原體感染有重要抗菌效果。阿奇霉素底物為CYP3A，近年研究證實阿奇霉素代謝與多種耐藥基因產生P糖蛋白有相關性。有學者研究CYP3A5*3型基因對阿奇霉素藥物動力學影響，發現CYP3A5*3型基因突變型相對純合子影響更為顯著[7]。同時有學者研究克拉霉素與CYP3A5*3型基因相關性，同樣發現CYP3A5*3型基因對克拉霉素AUC0-24、藥動學參數Pmax等影響均有顯著差異[8]。

2.3 CYP3A5基因多態性和血脂調節藥物

他汀類為臨床中常用調節血脂藥物，隨著心血管疾病在臨床中發病率升高，他汀類藥物應用越來越廣泛。他汀類藥物在肝臟中發揮調節血脂作用需依賴CYP，不同種類他汀藥物有不同CYP代謝途徑。既往臨床研究證實，阿托伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀代謝與CYP3A4有關，而西立伐他汀、氟伐他汀代謝與CYP2C8、CYP2C9有關[9]。藥物代謝學研究指出，在健康自愿者中服用辛伐他汀常規劑量20mg后12h，CYP3A5*1人群中AUC顯著低于CYP3A5*3人群，而藥物清除率顯著高于CYP3A5*3人群，認為辛伐他汀在機體中分布、清除受到CYP3A5基因多態性影響，同時也證實辛伐他汀在不同人群中分布差異[10]。國外另有學者研究阿托伐他汀在機體中降脂效果與CYP3A5基因相關性，得出不表達CYP3A5*3型基因患者低密度脂蛋白膽固醇、總膽固醇下降程度更為顯著，而服用氟伐他汀基因型為CYP3A5*3患者低密度脂蛋白膽固醇、總膽固醇下降程度無顯著差異[11]。認為不同他汀類型藥物降脂效果，均與CYP3A5基因多態性有關。

2.4 CYP3A5基因多態性和肝病藥物

雙環醇為臨床中常用肝炎治療藥物，能有效減輕肝炎病毒對肝細胞病理性損害，降低天冬氨酸轉移酶、丙氨酸轉移酶水平。有學者在肝炎患者中給予雙環醇長期口服治療，檢測CYP3A5基因型對藥物治療效果影響，發現CYP3A5*1和CYP3A5*3基因型患者均能獲得顯著治療效果，但CYP3A5*3型基因患者療效更為顯著[12]。另有學者分析雙環醇在肝炎患者中治療對肝纖維化指標影響與CYP3A5基因多態性相關性，同樣得出CYP3A5*3型基因患者層黏連蛋白、透明質酸、血清Ⅲ型膠原肽水平相對CYP3A5*1型基因患者下降程度更為顯著[13]。進一步證實CYP3A5基因多態性可影響肝病藥物治療效果。

2.5 CYP3A5基因多態性和免疫調節藥物

他克莫司和環孢素（CsA）為臨床中免疫調節一線用藥，免疫系統疾病及移植患者中應用廣泛。在腎移植患者中研究得出，藥物轉運體活性和代謝酶為影響腎移植患者FK506和CsA藥物動力學差異重要原因[14]。有學者腎移植患者中術后1年研究CYP3A5基因多態性和CsA用量差異，認為兩者無明確相關性[15]。但此項研究僅研究CYP3A5基因多態性和CsA濃度相關性，忽視其他藥物動力學參數變化。有學者回顧性研究中國腎移植患者術后1月CsA和CYP3A5基因相關性，發現CYP3A5*1型基因患者對CsA劑量調節谷濃度偏低，需較大劑量CsA才能獲得治療血藥物濃度[16]。另有學者在造血干細胞移植患者中研究CsA與CYP3A5基因多態性相關性，得出CYP3A5*3型基因患者在用藥2h后血藥濃度顯著高于CYP3A5*1型基因患者[17]。同樣有學者在肝移植患者中分析CYP3A5基因多態性對免疫抑制劑藥物代謝影響，得出相似研究結果[18]。

2.6 CYP3A5基因多態性和鎮靜催眠藥物

阿普唑侖、咪達唑侖為臨床中常用苯二氮卓類鎮靜催眠藥物，其藥物代謝動力學同樣受到CYP3A5基因多態性影響。有學者在健康自愿者中給予1mg阿普唑侖口服，在用藥72h后檢測得出，CYP3A5表達者AUC顯著低于CYP3A5不表達者，CYP3A5表達者藥物清除率顯著升高[19]。但臨床研究發現，CYP3A5基因多態性是否對咪達唑侖藥物動力學造成影響存在較大爭議，有學者在CYP3A5基因SNP位點上并未發現到影響咪達唑侖藥物動力學異常參數，而有學者研究指出，CYP3A4、CYP3A5基因對咪達唑侖藥物代謝均有明顯影響[20]。因此，臨床中探究CYP3A5基因多態性是否對咪達唑侖藥物動力學造成影響還需大量實驗研究。

3 小結

隨著藥物基因學在臨床中廣泛應用，對臨床藥物動力學影響有深入研究，為指導臨床合理用藥、安全用藥有重要指導價值，同時能促使個體化、針對性用藥，目前部分藥物已經將基因對藥物動力學影響寫入用藥說明書，可有效指導醫生根據患者基因表達情況合理選擇藥物，以幫助患者獲得最大藥物治療效果和最小藥物不良反應。CYP3A5基因多態性對臨床中多種常用藥物代謝造成影響，影響藥物吸收、分布、代謝和清除，雖然目前臨床中不能廣泛性針對患者CYP3A5準確基因型選擇藥物，但隨著分子科學、基因組學發展，為今后掌握患者CYP3A5基因型合理選擇藥物奠定結實基礎。