EGFR基因突變與非小細胞肺癌（NSCLC）靶向治療研究進展

韓燕，陳曉品

重慶醫科大學附屬第一醫院腫瘤科，重慶 400000

肺癌是目前全球非常多發的一種惡性腫瘤，其中非小細胞肺癌（NSCLC）最為多見[1-3]。研究發現，人體內很多基因的結構及功能的變異和肺癌的出現及變化有著很大的聯系。而表皮生長因子（EGFR）往往在腫瘤細胞中過渡表達。EGFR傳導信號導致腫瘤細胞生長失控，抑制EGFR的表達，阻斷其信號傳導能讓腫瘤細胞的生長停止[4]。然而在非小細胞肺癌中，EGFR基因的突變會大大提升NSCIC的靶向藥物敏感性，研究EGFR基因突變對研究NECIC對靶向藥物敏感的分子機制有重要意義，對腫瘤研究來說是一種新思路。

1 EGFR的靶向藥物治療及其作用機制

當前主要有單克隆抗體和小分子化合物兩種肺癌的分子靶向藥物[5]。如Cetuximab等單克隆抗體可識別EGFR細胞外部分來抑制EGFR和配體結合進而阻斷細胞信號的傳遞，使腫瘤細胞停止生長。另外有相關研究表明，EGFR的細胞信號傳導功能會提高腫瘤細胞對放射性治療的耐受性，讓EGFR失活可提高細胞對放射化療的敏感程度。如Gefitinib和Erlotinib等小分子化合物則為EGFR酪氨酸激酶抑制劑（TKIs），其在細胞中，在EGFR的胞內區直接起作用，主要誘導無活性異或者同型二聚體和利用可逆性競爭受體中的ATP結合位點來有效抑制EGFR酪氨酸激酶，進而促進細胞周期停止、誘導細胞凋亡、抑制血管生成，最終抑制腫瘤細胞。

2 EGFR基因突變對NSCIC藥物靶向治療的影響

2.1 NSCIC中EGFR的基因突變

在胡雪君等人將65例老年NSCIC及73例青年NSCIC患者作為研究對象的實驗中，研究表明，患者中EGFR的陽性表達率為51.4%,而吸煙、男性、無淋巴結轉移和鱗癌患者中的陽性表達率顯著提升 （P＜0.05）。研究表明，EGFR的基因突變主要位于胞內TK區域的外顯子18～21上：Do等人為200例NSCIC患者進行DNA提取及測序，結果顯示，在73例出現EGFR基因突變的患者中，有61%為外顯子19突變，18%為外顯子21突變，13%為外顯,20突變，6%為外顯子18突變。現已報道有30多種的TK區域突變[6]。主要的外顯子突變有在719密碼子處的點突變（GT19X）、外顯子19處的缺失突變、在外顯子221處及外顯子20處的插入突變。其中在外顯子19中從Leu747到Glu-749缺失突變的缺失約有44%，外顯子20處發生的突變約有5%，G719X約4%，最常見的EGFR-TK區點突變為外顯子21處的點突變，約有41%。

大量研究結果顯示，EGFR基因突變與性別、吸煙、種族、腺癌、腫瘤情況等因素有關[7]，所以對EGFR基因突變的研究對臨床用藥指導及個體化治療優化等方面意義重大。

2.2 和NSCIC藥物靶向療效正相關的EGFR基因突變

在Kimura以27例ⅢB～Ⅳ期NSCLC患者作為研究對象的相關研究中，患者的血清EGFE的檢查結果有48.1%（13/27）的患者有突變，其中Gefitinib的客觀有效率為53.8%(7/13),中位存活時間為611 d，病情有效控制率為84.6%（11/13）；而EGFR無突變的患者中，Gefitinib的客觀有效率僅為14.3%(2/14),中位存活時間為232 d，病情有效控制率為42.9%（6/14），且數據差異有統計學意義（P＜0.05）。而接下來的研究結果顯示，外顯子19框內缺失和外顯子21錯義突變的腫瘤組織EGFR突變的患者對EGFR TKIs治療的有效率顯著較高。其中EGFR外顯子19缺失突變患者的反應率高達95%，EGFR外顯子21突變患者對EGFR TKIs治療的反應率為67%[8]。此外，腫瘤L185R突變在Gefitinib的治療效果上不同于其他突變的原因可能因為L185R突變體高度磷酸纖維化不在缺失性突變區，而是位于密碼子845酪氨酸處。

2.3 和NSCIC藥物靶向治療耐藥性有關的EGFR基因突變

因為EGFR發生了除了上述突變外的新突變，這種EGFR基因突變能夠造成NSCIC產生對Gefitinib分子靶向治療耐藥。亞克隆分析EGFR外顯子20的擴增產物發現，胞嘧啶核苷（C）突變成胸腺嘧啶核苷（T）的一個堿基對改變會讓蛋氨酸取代EGFR酪氨酸激酶功能域790處的蘇氨酸（T790M），進而使EGFR再次成為激活態，抑制Gefitinib的效力[9]。有研究報道表明，T790M基因突變會將EGFR野生型的催化活性消除，還會對激酶活性和底物專一性產生影響，進而增加該腫瘤細胞的增殖能力[10]。另有研究表明，血管生成、下游信號分子結構性活化、上皮-間質型轉化以及EGFR旁路TK信號激活等機制對EGFR-TKI獲得性耐藥有作用。

2.4 影響NSCIC靶向藥物治療的其他因素

研究表明，HIF-1a蛋白作為 ERK、Akt以及STAT-3信號轉導途徑的最終下游效應分子，是EGFR激活信號在細胞核中中轉站內十分重要的一種信號分，其降低表達可有效作為Gedfitinib和Cetuximab發生反應的陽性標簽[11]。

最新研究表明，EGFR TKIs治療對表達E-cadherin的非小細胞肺癌很敏感，而對表達波形蛋白/纖連蛋白的非小細胞肺癌不敏感，但耐藥的非小細胞肺癌再次表達E-cadherin時，則開始對EGFR TKIs治療敏感[12]，從結果可以推測E-cadherin表達情況能成為估計非小細胞肺癌患者對EGFR TKIs治療臨床效果的新型生物標記物。

相關臨床試驗表明，在對NSCIC使用EGFR分子靶向藥物治療的過程中，性別、吸煙、種族以及組織病理學等情況都是對臨床治療效果產生影響的因素，而這種影響效果的分子機制尚不明確。在臨床治療中，一些不良反應，如皮疹等皮膚反應可以作為預測靶向藥物治療效果的一種指標。

3 小結

EGFR在非小細胞肺癌細胞中的過度表達情況是研究非小細胞肺癌治療的一個重要突破點，而研究EGFR基因突變對非小細胞肺癌分子靶向治療的進一步發展意義重大。在具體治療中，分子靶向藥物的個體差異較大，而其特有的作用機制可特異性地作用于腫瘤細胞，對正常細胞不造成影響，臨床應用前景較好。而EGFR的基因突變會對非小細胞肺癌分子靶向藥物治療的效果產生正面或反面的影響，在今后的研究中要加大對此方面研究的重視，研究分析這種情況的具體表現和分子機制，為對腫瘤發生機制和靶向藥物治療抑制作用的研究打下基礎。

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