揭秘生物鐘

于強(qiáng)

三位獲獎(jiǎng)?wù)甙l(fā)現(xiàn)了世界上第一個(gè)生物鐘基因，自此之后，晝夜節(jié)律生物學(xué)已經(jīng)發(fā)展成為一個(gè)廣泛而高度活躍的研究領(lǐng)域，對(duì)人類的健康和幸福有著重要影響

北京時(shí)間10月2日下午5點(diǎn)30分，2017諾貝爾生理或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)評(píng)選結(jié)果揭曉。諾貝爾獎(jiǎng)委員會(huì)宣布，將此獎(jiǎng)項(xiàng)頒發(fā)給美國遺傳學(xué)家杰弗里·霍爾（Jeffrey C.Hall）、邁克爾·羅斯巴殊（Michael Rosbash），以及邁克爾·楊（Michael W.Young）（圖1）。這三位科學(xué)家深入鉆研了生物鐘，并且闡釋了其內(nèi)在的原理。

生物鐘無處不在

生物鐘或者說生物節(jié)律、生物周期等都有一個(gè)相似的涵義，即生物甚至自然萬物的行為都按一定的周期和規(guī)律在運(yùn)行。它是生物體內(nèi)一種無形的“時(shí)鐘”，實(shí)際上是生物體生命活動(dòng)的內(nèi)在節(jié)律。它是由生物體內(nèi)的時(shí)間結(jié)構(gòu)序所決定，大多數(shù)生物有機(jī)體對(duì)于環(huán)境變化會(huì)作出預(yù)測(cè)和適應(yīng)。

公元4世紀(jì)，在亞歷山大大帝手下服務(wù)的船長安德羅斯申尼斯（Androsthnenes）指出羅望子樹樹葉的運(yùn)動(dòng)有晝夜差別。1729年，法國天文學(xué)家讓一雅克·道托思-麥蘭（Jean-Jacques d'0aous de Mairan）用含羞草做實(shí)驗(yàn)，觀察其葉片和花的變化，將它放置在全暗處一段時(shí)間，葉片仍然有張有合，不依賴陽光，但他當(dāng)時(shí)沒敢提出植物的晝夜節(jié)律是內(nèi)在的。達(dá)爾文也研究過植物的節(jié)律，并提出晝夜節(jié)律的可遺傳性。常見的向日葵好像圍繞陽光的方向轉(zhuǎn)向，但通過紅外照相機(jī)可以看到向日葵朝向東方的行為早于日出，所以也是內(nèi)在節(jié)律所驅(qū)動(dòng)。晝夜節(jié)律并不依賴于地球自轉(zhuǎn)：放到太空，節(jié)律照常。

不只是植物，動(dòng)物和人類也同樣擁有生物鐘。到了20世紀(jì)初，研究人員開始研究人的生物鐘。德國柏林的醫(yī)生威廉-弗里斯和奧地利心理學(xué)家赫爾曼·斯瓦波達(dá)宣稱，人的體力存在著一個(gè)從出生之日起以23天為一周期的“體力盛衰周期”；人的情感和精神狀況也存在著一個(gè)從出生之日起以28天為一周期的“情緒波動(dòng)周期”。20年后，奧地利的阿爾弗雷德·泰爾其爾教授也聲稱發(fā)現(xiàn)了人的智力存在著一個(gè)從出生之日起以33天為一個(gè)周期的“智力強(qiáng)弱周期”。后來人們稱這三人的發(fā)現(xiàn)為“人體生物三節(jié)律”，即PSI周期（Physical、Sensitive和Intellectual的縮寫）。

揭開生物鐘的真相

一百多年來，科學(xué)家們因研究果蠅而獲1933、1947、1995和2011年四次諾貝爾獎(jiǎng)。而2017年，生物鐘的研究讓果蠅再度引人矚目。地球上的生命都適應(yīng)了這顆星球的自轉(zhuǎn)，包括人類在內(nèi)的各種生物都擁有一個(gè)內(nèi)在的生物鐘來幫助其預(yù)測(cè)和適應(yīng)一天的規(guī)則節(jié)律。今年的三位諾貝爾獎(jiǎng)得主通過研究果蠅，弄清了生物鐘究竟是如何運(yùn)作的，并最終分離出一個(gè)控制生物正常晝夜節(jié)律的基因。

1984年，在美國波士頓布蘭迪斯大學(xué)的杰弗里·霍爾和邁克爾·羅斯巴殊團(tuán)隊(duì)，以及來自洛克菲勒大學(xué)的邁克爾·楊團(tuán)隊(duì)，各自獨(dú)立地從果蠅體內(nèi)克隆（分離和提取）出了周期（Period）基因（簡稱“Per基因”），并且把這個(gè)基因編碼產(chǎn)生的蛋白稱為Per蛋白。

他們發(fā)現(xiàn)，在夜晚Per蛋白會(huì)在果蠅體內(nèi)積累，到了白天又會(huì)被分解。由此，Per蛋白會(huì)在不同時(shí)段有不同的濃度，以24小時(shí)為周期增加和減少，與晝夜節(jié)律驚人地一致。為何Per蛋白會(huì)在24小時(shí)周期內(nèi)呈現(xiàn)不同的濃度并循環(huán)往復(fù)呢？

霍爾和羅斯巴殊提出了一個(gè)假說來解釋。Per蛋白可以讓Per基因失去活性，即Per蛋白與Per基因形成了一個(gè)抑制反饋的環(huán)路，Per蛋白可以抑制基因合成自己，這就形成了Per基因一個(gè)連續(xù)而循環(huán)的24小時(shí)節(jié)律。當(dāng)Per基因有活性的時(shí)候，可以合成Per信使RNA，后者進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)后開始合成Per蛋白。隨后，Per蛋白進(jìn)入細(xì)胞核，逐漸積累，抑制Per基因的活性，使其生產(chǎn)Per蛋白減少。這樣就產(chǎn)生了一個(gè)抑制性的反饋機(jī)制，形成了晝夜節(jié)律。

那么，它們是如何進(jìn)入細(xì)胞核的？這個(gè)問題通過邁克爾·楊的研究獲得了圓滿解釋。1994年，邁克爾·楊發(fā)現(xiàn)了第二個(gè)節(jié)律基因，稱為Tim基因。Tim基因可以編碼Tim蛋白，后者可以與Per基因產(chǎn)生的Per蛋白相互結(jié)合，共同起作用，形成生物節(jié)律。邁克爾·楊在實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，Tim蛋白會(huì)結(jié)合到Per蛋白上，然后兩種蛋白一起進(jìn)入細(xì)胞核，并且在那里抑制Per基因的活性。

上述研究提示了細(xì)胞中Per蛋白水平周期性上升和下降的機(jī)理，但是還是沒有解釋清楚為何這種周期是24小時(shí)。后來，邁克爾·楊的又一項(xiàng)研究揭開了其中的奧秘，他發(fā)現(xiàn)了又一個(gè)生物鐘基因，稱為DBT基因，這個(gè)基因編碼DBT蛋白，DBT蛋白又可延遲Per蛋白的積累，因此，讓Per蛋白增加和減少的周期固定在24小時(shí)左右。

1994年，在美國芝加哥北郊西北大學(xué)工作的日裔科學(xué)家高橋（Joseph S Takahashi）用老鼠做實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)了哺乳動(dòng)物的生物鐘基因，才比較完整地解釋了人和動(dòng)物的生物鐘，也比較清楚地說明，人和動(dòng)物的生物鐘是由Clock基因和蛋白、Per基因和蛋白、Tim基因和蛋白、DBT基因和蛋白這4種基因和蛋白共同作用，形成了動(dòng)物和人24小時(shí)的生物鐘。

三位諾獎(jiǎng)得主的這一重大發(fā)現(xiàn)，奠定了生物鐘關(guān)鍵的機(jī)制基礎(chǔ)。受到他們的鼓舞和啟發(fā)，更多人投身其中，大量的生物鐘基因被發(fā)現(xiàn)。

生物鐘與人體健康

人的生物鐘就是人體內(nèi)隨時(shí)間作周期變化的生理生化過程、形態(tài)結(jié)構(gòu)以及行為等現(xiàn)象。人體內(nèi)的生物鐘多種多樣，人體的各種生理指標(biāo)，如脈搏、體溫、血壓、體力、情緒、智力等，都會(huì)隨著晝夜變化作周期性變化。例如，體溫早上4時(shí)最低，下午6時(shí)最高，相差有1℃多。生物鐘涉及我們復(fù)雜生理機(jī)制的多種方面。我們的大部分基因都受到生物鐘的調(diào)節(jié)，因此，一個(gè)精心校準(zhǔn)過的晝夜節(jié)律會(huì)調(diào)整我們的生理機(jī)制來適應(yīng)一個(gè)晝夜內(nèi)的不同階段（圖2）。

生物鐘讓我們的生理能夠預(yù)測(cè)并適應(yīng)一天的不同階段。我們的生物鐘可以幫助調(diào)節(jié)睡眠、進(jìn)食、激素釋放、血壓和體溫。

我們的生物鐘以非同尋常的精密程度，使我們的生理機(jī)制適應(yīng)每天截然不同的各個(gè)時(shí)段。生物鐘調(diào)控著一些關(guān)鍵機(jī)能，如行為、激素水平、睡眠、體溫以及新陳代謝。例如，到了夜晚，人大腦中的松果體分泌褪黑激素增多，可以幫助人安然入睡，但在白天褪黑激素分泌減少，又讓人以飽滿的精神去工作。而且，褪黑激素也能調(diào)整時(shí)差、緩解壓力、解決情緒失調(diào)，并且是一種很強(qiáng)的抗氧化物，能中和并清除自由基。所以褪黑激素也被視為一種生物鐘。

生物鐘的正常工作對(duì)人的健康起著重要作用。當(dāng)我們所處的外部環(huán)境與我們體內(nèi)的生物鐘出現(xiàn)不匹配的情況時(shí)，我們的身體狀況就會(huì)馬上反應(yīng)出不適，比如乘機(jī)穿越數(shù)個(gè)時(shí)區(qū)導(dǎo)致的時(shí)差。

當(dāng)我們的生活方式與生物鐘出現(xiàn)偏差時(shí)，我們患各種疾病的風(fēng)險(xiǎn)也會(huì)隨之增加。生物鐘失調(diào)會(huì)導(dǎo)致失眠、體乏、抑郁、免疫功能低下，甚至產(chǎn)生包括腫瘤在內(nèi)的各種疾病。例如，糖尿病就被發(fā)現(xiàn)與生物鐘有關(guān)。流行病學(xué)的研究發(fā)現(xiàn)，三班倒工人患2型糖尿病的幾率比一般人高。研究人員發(fā)現(xiàn)，褪黑激素與2型糖尿病的發(fā)病有關(guān)，原因在于與這種激素有關(guān)的基因出現(xiàn)了變體。

研究還發(fā)現(xiàn)，重度抑郁癥自殺患者腦內(nèi)的生物鐘基因表達(dá)明顯異于常人，輪替班工人患腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)大與組織器官內(nèi)的生物鐘紊亂有關(guān)。人類的心臟病突發(fā)、哮喘發(fā)作和關(guān)節(jié)炎疼痛的時(shí)間等都呈現(xiàn)了24小時(shí)的節(jié)律，包括目前人們關(guān)注的腸道菌群也受到生物鐘的調(diào)控，當(dāng)然這些過程很多都是相互作用的。

生物鐘的潛在應(yīng)用

自從三位獲獎(jiǎng)?wù)咦龀鲞@些開拓性的發(fā)現(xiàn)以來，晝夜節(jié)律生物學(xué)已經(jīng)發(fā)展成為一個(gè)廣泛而高度活躍的研究領(lǐng)域。通過研究生物鐘，目前已產(chǎn)生了時(shí)辰生物學(xué)、時(shí)辰藥理學(xué)和時(shí)辰治療學(xué)等新學(xué)科。可見，研究生物鐘在醫(yī)學(xué)上有著重要意義，并對(duì)生物學(xué)的基礎(chǔ)理論研究起著促進(jìn)作用。從美國東部到美國西部，因?yàn)榭缭蕉鄠€(gè)時(shí)區(qū)，時(shí)差可能會(huì)對(duì)NBA籃球運(yùn)動(dòng)員的競(jìng)技水平帶來明顯的負(fù)面影響，而球隊(duì)經(jīng)理們很樂意找到快速應(yīng)對(duì)滯后生物鐘的方法。

宇航員到地球以外的星際空間去，也需要調(diào)整自己的生物鐘。此外，什么方法可以讓士兵快速地調(diào)整生物鐘，適應(yīng)戰(zhàn)地環(huán)境，縮短睡眠時(shí)間，甚至一直保持清醒，打造超級(jí)戰(zhàn)士，世界各國的軍方也非常感興趣。

還有研究發(fā)現(xiàn)，農(nóng)藥在不同的時(shí)段使用，殺蟲效果也會(huì)不同。因?yàn)槔ハx的抵抗力同樣也受生物鐘的影響。這些都是生物鐘研究成果的潛在應(yīng)用，是生物鐘藥物的商業(yè)市場(chǎng)之一。