中國人群MTHFR C677 基因多態性與冠心病發病相關性的meta 分析

劉承銘 龐 軍 胡文鈺 湯安英 吳 強 黃 晶 周 瑜 劉 微

1.貴州省人民醫院急診科，貴州貴陽 730000；2.貴州省人民醫院心內科，貴州貴陽 730000；3.貴州醫科大學臨床醫學院，貴州貴陽 730000

冠心病發生發展與動脈粥樣硬化進程相關，近年來已成為我國中老年人主要死亡原因之一。同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）為冠心病發生發展的危險因素，Hcy 水平升高可損傷血管內皮細胞，加速冠心病發生發展[1]。亞甲基四氫葉酸還原酶（5，10-methylenetetrahydrofolate reductase，MTHFR）是Hcy 代謝的關鍵酶，其基因缺陷或突變會導致甲硫氨酸代謝異常，Hcy 水平升高，增加冠心病發生發展的風險。此外，MTHFR 基因缺陷或突變可導致機體生理過程如細胞周期調控紊亂，進而引發其他疾病[2-3]。當前MTHFR C677T C/T 是否與冠心病存在相關性尚存在爭議。本研究旨在進一步評價中國人群MTHFR C677 基因多態性與冠心病發病關聯。

1 資料與方法

1.1 納入標準

①關于中國人群MTHFR C677T 基因多態性與冠心病關聯的病例對照研究。②研究對象為中國人群，民族不限。③同一人群研究，選用樣本量最大的文獻納入。④對照組基因型分布符合遺傳平衡定律。

1.2 排除標準

①數據有缺失；②無法獲取基因型類別的研究。

1.3 文獻檢索

以“冠狀動脈粥樣硬化性心臟病（冠心病）、基因多態性、MTHFR C677T 基因”為主題詞，計算機檢索中文數據庫（CNKI、VIP 和萬方數據庫），以“Coronary atherosclerotic heart disease（coronary heart disease）,gene polymorphism,MTHFR C677T gene”為主題詞檢索英文數據庫（PubMed、Embase、Cochrane 圖書館），并追索納入文獻的參考文獻，檢索時間從建庫至2021 年2 月。

1.4 文獻質量評價

采用科考蘭循證醫學評價標準[4]評價納入研究質量，關注對照組與病例組是否具有可比性，并且對照組的基因型分布應該符合遺傳平衡定律。質量評估中若出現意見不一致，由第三人參與討論并協助進行評估。

1.5 統計學方法

采用Revman 5.0 軟件進行meta 分析。計數資料以比值比（odds ratio，OR）及其95%置信區間表示。對各研究效應量作異質性檢驗，若P ＜0.1，I2≥50%，提示各研究間異質性較大，采用隨機效應模型；若P ＞0.1，I2＜50%，提示各研究間異質性較小，采用固定效應模型。以P ＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

初檢共獲得文獻402 篇，排除綜述、重復文獻，非人群文獻，不符合納入標準及數據不全的文獻，最終納入8 篇文獻[5-12]。見圖1。

圖1 文獻選擇流程圖

2.2 納入文獻的基本情況及質量評價

納入的研究[5-12]基因型分布均符合哈迪-溫伯格定律。納入的8 篇文獻[5-12]共2412 例，包括冠心病組1501 例，正常組911 名，具體的基因型分布情況見表1。納入的8 篇文獻[5-12]數據完整，不存在其他偏倚。見表2。

表1 納入研究基本特征

表2 納入文獻質量評價

2.2 meta 分析結果

2.2.1 MTHFR C677 CC 等位基因在正常組與冠心病組表達情況 異質性檢驗結果顯示I2＞50%，P ＜0.1，異質性較大，采用隨機效應模型進行meta 分析。meta分析結果顯示：冠心病組MTHFR C677 CC 等位基因表達低于正常組（OR=1.59，95%CI：1.17～2.15，P=0.003）。見圖2。

圖2 正常組與冠心病組MTHFR C677 CC 等位基因表達比較森林圖

2.2.2 MTHFR C677 CT 等位基因在正常組與冠心病組表達情況 異質性檢驗結果顯示I2＜50%，P ＞0.1，故采用固定效應模型進行meta 分析。meta 分析結果顯示：冠心病組MTHFR C677 CT 等位基因表達與正常組比較，差異無統計學意義（OR=0.91，95%CI：0.76～1.09），P=0.30）。見圖3。

圖3 正常組與冠心病組MTHFR C677 CT 等位基因表達比較森林圖

2.2.3 MTHFR C677 TT 等位基因在正常組與冠心病組表達情況 異質性檢驗結果顯示I2＜50%，P ＞0.1，故采用固定效應模型進行meta 分析。meta 分析結果顯示：冠心病組MTHFR C677 TT 等位基因表達高于正常組（OR=0.64，95%CI：0.52～0.79，P ＜0.000 01）。見圖4。

圖4 正常組與冠心病組MTHFR C677 TT 等位基因表達比較森林圖

3 討論

冠心病的發病及進展過程與多種基因相關，該領域的研究一直備受關注[13-22]。Hcy 是一種非必需氨基酸，其代謝的關鍵酶為MTHFR，MTHFR 基因位于染色體1p36.3，其組成包括11 個外顯子及10 個內顯子，其突變位點以C677T 位點最為常見，為不完全顯性遺傳，其基因多態性與冠心病、高血壓發病相關。MTHFR基因有多種突變類型，其中臨床意義最大是在第677 個核苷酸位點上，以胸腺嘧啶替換了胞嘧啶，使丙氨酸變成纈氨酸，MTHFR C677 基因突變可促進人體內葉酸代謝障礙，進一步促進血管內皮損害，促進冠心病發生進展。

MTHFR C677 基因與冠心病相關性具有地域、人群差異。Kucukhuseyin 等[23]研究提示，在土耳其194 例冠心病患者（合并或不合并糖尿病）及138 名健康者檢查中，合并糖尿病冠心病患者的MTHFR CC 基因型與體重指數升高相關。Ramkaran 等[24]研究提示，與健康的印度對照組比較，MTHFR 677T 變異與冠心病患者之間存在顯著相關性。在南非印第安人中，較高的MTHFR 677T 變異等位基因頻率可能是導致印第安人早年發生冠心病風險較高的一個因素。而阿根廷的Gariglio 等[1]研究報道了MTHFR 與冠心病弗雷明漢風險評分的關聯，研究結果和本研究基本一致。

MTHFR C677 CC 等位基因在正常組與冠心病組表達情況異質性較大，考慮與各研究納入人群地域、平均年齡、性別比例不同有關，由于CC 基因型表達比例較高，故受以上因素影響更為顯著，本研究提示MTHFR 基因C677T 突變可能與冠心病發病相關。

綜上，本研究結果提示，MTHFR C677T 基因表達與中國人群冠心病發病相關。由于納入研究質量及例數有限，尚待進一步大樣本、高質量前瞻性研究以進一步驗證。