遺傳與環境因素對自閉癥譜系障礙影響作用研究進展

黃圓媛 朱海娟

自閉癥譜系障礙(Autism Spectrum Disorders ,ASD)即廣泛性發育障礙，其特征是普遍存在的社會互動中的社會交往障礙、不同程度的言語和非言語交流障礙、顯著的刻板行為和興趣受限[1]。ASD具有一系列的嚴重和損傷程度，并且常常是造成嚴重殘疾的原因，這使其成為了一個重要的公共衛生問題[2]。作為一組復雜的神經發育疾病，ASD在近年發病率持續上升。美國疾病控制與預防中心自閉癥和發育障礙監測(ADDM)網絡最新數據顯示[3]，大約每59名兒童中就有1名被確診為ASD。研究者們普遍認為男性發病率高于女性，男女比例在4∶1左右，但女性發病時病征表現較男性更為嚴重[4]。Turner TN等[5]的研究表明，這可能是由女性ASD與影響神經發育的CTNND2基因的突變導致的。

迄今為止，國內外學者對ASD發病原因和致病機制的探索仍在進行。以往研究者重視對于雙生子的研究，發現同卵雙生子的患病率高于異卵雙生子，以此試圖從遺傳的角度對ASD做出解釋。事實上，遺傳并不能完全對ASD的發病做出解釋，同卵雙生子的共病率未達到百分之百，意味著遺傳或有其他因素共同影響了ASD的出現。雖然ASD屬于最具遺傳性的神經發育障礙之一，但并不是所有的變異都是遺傳的，包括拷貝數變異(CNVs)在內的某些基因和染色體的自發突變被認為是影響大腦發育有關的信號通路關鍵的參與者[6]。目前的研究認為，ASD的發生可能與遺傳學和環境因素關系密切。遺傳和環境暴露可造成表觀遺傳改變，通過改變正常的表觀遺傳標記(如DNA甲基化)，擾亂基因表達的調控，對大腦發育的生物學途徑產生負面影響[7]。而環境的定義非常寬泛，包括生物、物理、化學、社會和文化等，幾乎涵蓋了所有非遺傳因素。環境因素可通過影響大腦發育的不同階段，包括神經管的形成和關閉、細胞分化和遷移以及諸如皮質小體、突觸和髓鞘等結構的形成等[8]，影響個體正常的語言和認知發育，引發ASD。

也有很多學者嘗試在表觀遺傳學的角度對ASD進行解釋，表觀遺傳學認為環境因素可通過某種機制改變DNA表達導致ASD的發生；而另一種觀點則認為ASD的發生可能與環境中的神經毒性物質有關，個體由于接觸神經毒性物質，破壞了神經系統發育過程引起神經發育異常。下面將從環境與遺傳影響因素的角度對這些不同觀點有關的影響因素研究進展進行具體論述。

1 環境因素

1.1 生物因素

1.1.1 兒童父母年齡及母親肥胖 Idring S等[9]的研究表明父母年齡的提高均可增加兒童患ASD的風險，但母親年齡的影響是非線性的，父親年齡的影響是線性的，且母親年齡增長對ASD的影響大于父親年齡增長的影響。Li YM等[10]的研究發現在懷孕期間肥胖的女性其子女患ASD的風險增加。

1.1.2 孕產期疾病、激素與出生間隔時長 妊娠晚期是流感感染影響神經發育的主要階段，夏季出生和妊娠前3個月母親的感染是ASD的危險因素[11]。Ornoy A等[12]也發現與ASD有關的妊娠期孕產婦疾病包括妊娠期糖尿病(GDM)、母體感染[即風疹、巨細胞病毒(CMV)]、長時間發熱和母體炎癥，這些疾病都會引起各種炎癥細胞因子的變化。另外有研究發現孕期母體雄激素對后代ASD癥狀產生具有顯著影響，產前暴露于高雄激素的子宮內環境，可能會導致雌性大鼠的ASD行為，而在懷孕期間，母體高雄激素的環境則應被認為是ASD病因的潛在危險因素[13]。Schieve LA等[14]發現，兒童出生間隔時間長短與ASD的發生有關，出生間隔小于18個月或大于59個月的兒童比出生間隔在18～59個月之間的兒童發生ASD的概率更大。

1.2 化學因素

1.2.1 神經毒性物質 2016年的一項研究利用從自動生成的數據庫中提取的206個自閉癥易感基因(ASG)來分析ASD的基因與環境的相互作用，針對這些基因的內源性激素和傳輸器也與內分泌紊亂以及與ASD有關的關鍵傳輸器(類維生素A、性類固醇、甲狀腺素、褪黑素、葉酸、多巴胺和血清素等)以及與病理相關的過程(與氧化應激、炎癥或髓鞘相關的化合物)密切相關；在比較毒性基因組學數據庫中就相互作用進行查詢，結果發現一些針對ASG的化合物毒性作用顯著，如殺蟲劑、二氧化鈦、特雷替諾和阿斯巴甜等為ASD在流行病學和毒理學研究中值得考慮的化合物[15]。此外，重金屬特別是汞的甲基化可破壞神經系統，導致腦萎縮[16]。

1.2.2 營養物質 王瑜等[17]的研究表明嬰兒6個月前未接受母乳喂養是兒童患ASD的危險因素。Manohar H等[18]的試驗顯示與正常發育的兄弟姐妹相比，患有ASD的兒童母乳喂養水平較低，純母乳喂養可為易受傷害的兒童提供保護。Tseng PT等[19]認為母乳喂養(完全或包括額外的補充)可以預防ASD。Surén P等[20]的試驗表明在懷孕期間使用產前葉酸補充劑可以降低患ASD的風險。另外維生素D缺乏會影響大腦多巴胺系統的發育，而多巴胺系統在神經分化、大腦成熟和行為管理(包括社會行為)等方面具有重要作用。生活在高緯度、冬季受孕的女性其子女ASD患病率較高，可能與懷孕早期接受的日光照射不足，體內合成的維生素D水平不足導致多巴胺系統紊亂有關。

1.2.3 藥物 丙戊酸(VPA)作為一種抗癲癇藥物被應用于臨床，在懷孕期間接觸丙戊酸已經被證明會增加兒童患ASD的風險[21，22]。乙酰氨基酚為常用解熱鎮痛藥物，研究表明孕婦使用乙酰氨基酚與男童患ASD有很大的關系，且產前產婦接觸乙酰氨基酚對出生后男童和女童的注意力也產生不良影響，相關程度與接觸的頻繁程度有關[23]。

2 遺傳因素

2.1 ASG及拷貝數變異(CNVs) AutDB數據庫(Autism Database) 將ASG分為綜合征類(Syndromic)、非綜合征罕見類(Rare)、 遺傳關聯分析發現的低風險類(Association)和未經實驗驗證的功能候選類(Functional)。來自AutDB的最新統計數據顯示，截止到2017年12月收錄ASG 990個，拷貝數變異2 225個,見圖1[24]。一些綜合征患者臨床表現ASD癥狀，其致病基因已得到鑒定，如脆性X綜合征和Rett綜合征，分別由FMR1和MECP2突變所致。在非綜合征型ASD患者中最早發現的突變基因是Neuroligin(NLGN3和NLGN4)。CNVs屬于基因的結構性變異，指由于缺失、插入或基因重排導致了遺傳物質的丟失或增加，從而影響了基因的表達。Merikangas AK等[25]的研究結果表明，CNVs可能對ASD的特定成分和嚴重程度均造成了一定的影響，CNVs也可能與其他遺傳風險因素結合在一起，從而影響ASD的表達。Bergbaum A等[26]認為由于非等位基因同源重組(NAHR)，更多的ASD相關的復發拷貝數變體出現，同一區域不同的基因之間的相互作用或不同區域不同基因的相互作用都可能通過干擾大腦發育導致ASD，在ASD的臨床診斷環境中引入下一代測序(NGS)可以對這一復雜領域提供新的支撐。

2.2 染色體異常 染色體非整倍體是在ASD患者中觀察到的常見的染色體異常表現，研究者認為這種異常可能與語言和語言障礙有關，X染色體和Y染色體的非整倍體都與語言技能有關，并且增加了出現ASD特征的可能。Joseph L等[27]進行的一項針對5～25歲XYY患者的研究發現XYY個體顯示出明顯的語言和社會交際功能受損狀況。并且在性染色體非整倍體的男性中，ASD的發病率要高于一般人群，且對于男性而言，Y染色體非整倍體(XYY和XXYY)患ASD的幾率是XXY組的4.8倍，是普通人群的20倍[28]。

3 小結與展望

遺傳與環境的交互作用體現在基因型不同的個體對于相同環境具有不同反應，它涉及基因對環境的易感性或靈敏程度。環境因素可能對那些對ASD有罕見或常見易感性變異的人出現不同的影響，最終通過影響基因的表達影響ASD的產生。也有研究認為ASD患者與他們的兄弟姐妹相比，對相同的環境刺激可能有不同的反應，他們對產前經歷的承受能力可能更低。此外，對動物模型的研究表明，突觸功能的遺傳缺陷可能會改變對環境的敏感性[29]。遺傳與環境的相關與其交互作用的涵義不同，相關反映了不同的基因型在環境中的非隨機性分配，好的基因型可以獲得高于平均水平的較好的環境；交互作用與遺傳和環境效應的分配無關，而與遺傳和環境對表現型的實際作用方式有關，即不同基因型的個體對相同的環境有著不同的反應，或者不同的環境對相同的基因其影響不同。ASD的遺傳背景和環境因素之間的相互作用首先表現為圍產期并發癥。突觸基因缺陷可能通過與環境因素間的相互作用，增加ASD的風險。

ASD作為一種發育障礙類疾病，病程可持續一生，不可逆且難以治愈，患病率逐年升高，因其對家庭和社會造成的巨大經濟和社會負擔越來越引起人們的重視，ASD的相關研究在近年來依舊保持著熱度。目前對于概念和診斷標準的研究已基本成型，然而ASD的病因尚未完全明確。已知ASD發病受遺傳和環境因素共同影響，其發病誘因可能為來自父母遺傳的因素，或神經毒性物質、營養物質、代謝產物和神經活性物質等對于兒童早期大腦發育造成的損害，特定的基因組改變(例如突變、CNVs)會增加ASD的風險等。遺傳和環境對ASD的影響是不可分割的，但目前對基因和環境的相互作用以及它們如何對ASD產生影響的研究相對較少；且受限于樣本量和研究方法的局限性，部分研究結論可驗證性較差甚至相互矛盾，因此還需要設計和進行更具說服力的研究來支持目前的假設。下一代DNA測序和表觀遺傳學分析，將進一步揭示ASG所在區域；基因組、轉錄和表觀遺傳數據以及遺傳與環境交互作用影響的詳細研究，通過增加基因組覆蓋年齡來完善研究，擴大對ASD特異性組蛋白標記的認識，和探索非編碼區域(例如增強子、基因間區域、非編碼RNA)的作用等是將ASD研究置于加速軌道上的必要條件，也將繼續成為未來的研究方向，為ASD的防治提供新的思路。