陰道微生態(tài)平衡影響因素的研究進展

楊瑞雪 綜述，熊正愛,2△ 審校

(1.重慶醫(yī)科大學　400016；2.重慶醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院婦產科　400010)

隨著人體微生物組概念的提出與發(fā)展，2007年由美國主導，中國、歐盟等參與的人體微生物組計劃啟動，并于2009年成立國際人類微生物組研究聯(lián)盟(IHMC)[1]。現(xiàn)重點研究方向包含生殖道、泌尿道、胃腸道、皮膚、口腔、呼吸道。生殖道中陰道炎具有患病率高、容易復發(fā)且并發(fā)癥多等特點，現(xiàn)已證實陰道炎與不孕、胎膜早破、早產、異位妊娠等相關[2-3]。近年來，國內外關于陰道微生態(tài)的研究報道逐漸增多，對于陰道炎性反應的規(guī)范化診治逐步完善，對影響陰道微生態(tài)平衡因素有了更加全面的認識。本文就近年來陰道微生態(tài)平衡影響因素的研究進展作以下綜述。

1　陰道優(yōu)勢菌-乳酸桿菌

乳酸菌即通過碳水化合物發(fā)酵產生乳酸的細菌的總稱，目前發(fā)現(xiàn)陰道乳酸菌類別較多，如乳酸桿菌屬、腸球菌屬、鏈球菌屬等，其中以乳酸桿菌屬為主。早在1928年德國有學者對陰道菌群進行描述，在陰道分泌物中發(fā)現(xiàn)革蘭陽性桿菌，THOMAS等[4]在此基礎上將分離出的革蘭陽性桿菌劃為嗜酸乳酸桿菌。乳酸桿菌類型較為復雜，至今報道的陰道乳酸桿菌大約有25種[5]。以卷曲乳酸桿菌、加式乳酸桿菌、惰性乳酸桿菌、詹氏乳酸桿菌為優(yōu)勢菌居多[6]。

乳酸桿菌是影響陰道微生態(tài)的重要因素,依靠生產抗菌物質(過氧化氫、乳酸、類細菌素、細菌素等)、競爭黏附能力，以及刺激局部免疫發(fā)揮作用。

1.1產生乳酸乳酸桿菌通過利用陰道上皮的糖原產生乳酸，以維持陰道pH在3.8～4.5。既往研究表明，酸性環(huán)境不利于人類免疫缺陷病毒(HIV)、輪狀病毒、流感病毒等病毒和大部分細菌等病原微生物的生長[7]。但陰道內部分的微生物，如酵母菌和腸球菌，可以耐酸并有抵抗過氧化氫(H2O2)的作用，其機制可能與其細胞壁結構和生物膜形成有關。

1.2產生H2O2H2O2是氧化劑，對大多數厭氧微生物具有毒性作用。陰道乳酸桿菌可分為產或不產H2O2兩種。BORGES等[8]研究發(fā)現(xiàn)，產H2O2的乳酸桿菌以詹氏乳酸桿菌、加式乳酸桿菌、卷曲乳酸桿菌居多。KREMLEVA等[9]研究發(fā)現(xiàn)，產H2O2的乳酸桿菌與宿主之間相互刺激、相互作用，產H2O2的乳酸桿菌可以刺激陰道上皮細胞分泌抗菌物質，增加已經合成的保護因子的活性，如溶菌酶、乳鐵蛋白等。在患有細菌性陰道病(BV)的女性中，發(fā)現(xiàn)此種其乳酸桿菌嚴重缺乏,特別是孕婦。有研究發(fā)現(xiàn)，乳酸桿菌特別是產H2O2的乳酸桿菌在懷孕期間有一定的防御作用，可防止BV的發(fā)展，可降低早產和絨毛膜羊膜炎發(fā)生的風險[10]。

1.3產生細菌素、類細菌素細菌素、類細菌素指有類似抗菌藥物活性的物。細菌素、類細菌素指有類似抗菌藥物活性的物質。細菌素是指細菌分泌的可抑制殺滅類似菌株的蛋白質，類細菌素是指細菌在代謝過程中，核糖體合成的可抑制殺滅細菌的多肽或者蛋白質[11]。KARAOLU等[12]從75例婦女陰道分泌物提取100種乳酸桿菌，6種產生細菌素，可以抑制致病菌，如加德納菌、銅綠假單胞菌，但同時也抑制了陰道正常菌群的生長。國內外多個研究表明,乳酸桿菌產生的細菌素及類細菌素具備抑制致病菌生長的能力,如陰道加德納菌、大腸埃希菌等。但是有些細菌素的活性同時抑制了正常乳酸桿菌的生長，這也可能是乳酸桿菌有時會自發(fā)減少的原因。

1.4競爭黏附及刺激局部免疫能力有研究表明，乳酸菌能附著上皮細胞，形成生物膜，從而發(fā)揮抵抗病原菌的作用，而雌激素、陰道pH值、糖原水平等均可影響乳酸菌的黏附能力[13]。有學者通過電鏡掃描觀察發(fā)現(xiàn)在感染白色念珠菌的過程中乳酸桿菌利用占位效應對陰道上皮細胞產生保護作用[14]。乳酸桿菌還具備刺激局部免疫的能力，對非特異性免疫或特異性免疫的調節(jié)均有一定影響。

2　雌、孕激素的影響

雌、孕激素通過多種渠道影響陰道微生態(tài)，包括陰道上皮細胞受體、陰道pH值、免疫調節(jié)機制、陰道菌群等[15]。TIBALDI等[16]從1996-2005年對27 172例婦女的陰道涂片進行了回顧性分析發(fā)現(xiàn)，口服避孕藥可明顯抑制革蘭陰性桿菌的產生，但不會增加外陰陰道假絲酵母菌病(VVC)的風險，其可使BV的發(fā)生率降低30%,其機制可能是由于雌激素增加了上皮細胞糖原的水平，從而增強了乳酸桿菌的產生，降低了陰道的pH值。同時也有文獻報道，口服避孕藥可明顯減少陰道厭氧菌產生，能更好地維持乳酸桿菌的數量，提示低劑量的激素可能是一種保護性因素[17]。ALVES等[18]指出，VVC易發(fā)生在月經周期黃體期和懷孕期間，其考慮與升高的孕激素水平有關。女性有2個時期雌、孕激素波動較大，即妊娠期與絕經期。

妊娠期女性處于高雌、孕激素狀態(tài)，最新研究顯示，妊娠期的陰道微生態(tài)相比于非妊娠期女性更加穩(wěn)定，缺乏多樣性，優(yōu)勢乳酸桿菌屬數量增加，厭氧菌數量減少[19]。因雌、孕激素的影響，妊娠期陰道pH值下降，分泌物增多，陰道黏膜充血水腫，整個陰道處于比較濕潤脆弱的狀態(tài)，容易受傷且有利于致病菌的繁殖。妊娠期特別容易受到VVC感染，可能與高雌激素增加其親和性和豐富的糖原輔助其生長有關。國外有研究表明，BV是早產的1個高危因素，與孕周及種族沒有明顯關系[20]。目前，陰道炎性反應與妊娠結局的相關性是研究的重點，國內外現(xiàn)有文獻報道陰道炎性反應與胎膜早破、胎兒生長發(fā)育遲緩、死胎等可能存在一定的聯(lián)系[21]。

絕經期女性出現(xiàn)的泌尿生殖道癥狀稱為更年期泌尿生殖道綜合征，包括生殖道感染、尿道感染等，低雌、孕激素狀態(tài)是導致其發(fā)生的重要因素之一。有研究指出，局部雌激素能使陰道菌群正常化，大大降低了發(fā)生感染的風險[22]。曲秀平等[23]收集322例絕經婦女，其中有104例進行激素補充，218例未使用，發(fā)現(xiàn)在BV、VVC等發(fā)病率上差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，但使用激素補充婦女出現(xiàn)菌群正常概率(29.8%)明顯高于未使用組(10.6%)，菌群失調陽性率(48.1%)低于未使用組(60.1%)，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。RYBAS等[24]也發(fā)現(xiàn)，各種乳酸桿菌的附著力與激素有關，激素補充治療可明顯提高乳酸桿菌的定植。

3　免疫調節(jié)

近年來，提出陰道黏膜局部固有免疫應答是宿主對抗病原入侵的第一道防線。SIgA是陰道黏膜局部固有免疫的核心抗體，具有廣泛的免疫學作用。我國有學者對該地區(qū)82例婦女陰道分泌物研究發(fā)現(xiàn)，乳酸桿菌可誘導SIgA合成，反過來SIgA也可以對陰道菌群有調節(jié)作用[25]。陰道上皮細胞可通過吞噬作用及分泌免疫活性因子發(fā)揮作用。劉朝暉等[26]通過體外培養(yǎng)試驗發(fā)現(xiàn)，人陰道上皮細胞可分泌人β防御素-1(HBD-1)、HBD-2、表面活性蛋白 A(SP-A)，在感染VVC的組中發(fā)現(xiàn)上述3種指標均有所增加。

在對細胞因子的研究中，胡瑞義[27]研究40例念珠菌感染者發(fā)現(xiàn)，有炎性反應的患者發(fā)現(xiàn)局部Th2細胞因子水平異常增高，Th1/Th2平衡失調，長期感染者異常情況更加嚴重，此結果跟國外報道一致。國外有研究發(fā)現(xiàn)，健康女性陰道內的IL-1B、IL-8、IL-6可以刺激陰道內正常菌群(乳酸桿菌)的生長，并抑制像金黃色葡萄球菌和大腸桿菌這類機會性致病菌的產生；但是菌群失調的陰道內的這些細胞因子的濃度會變得更高，反而抑制正常的菌群，刺激機會致病菌的生長；TGF-β1該種細胞因子無論在在哪種陰道微生物環(huán)境下都會對菌群產生起促進作用[28]。目前研究發(fā)現(xiàn)，全身性疾病、自身免疫功能低下、激素、免疫抑制藥及抗腫瘤藥等均可通過免疫調節(jié)機制來影響陰道微生態(tài)的狀況。

4　抗菌藥物使用

自1940年抗菌藥物問世以來，抗菌藥物得到廣泛使用，抗菌藥物的使用對陰道菌群的分布有一定的影響。隨著研究地深入，單一的抗菌藥物用藥對陰道炎的治療已不是很理想，雖然有殺菌作用，但反復應用可產生耐藥性，并且減少正常乳酸桿菌的數量,反而存在復發(fā)感染的風險[29]。有學者研究常見乳酸桿菌(包括卷曲乳酸桿菌、惰性乳酸桿菌、加氏乳酸桿菌、詹氏乳酸桿菌)對抗菌藥物的靈敏度發(fā)現(xiàn)，所有乳酸桿菌對頭孢、青霉素、萬古霉素都具有較高的靈敏度，對甲硝唑、左氧氟沙星不會產生耐藥性而且不會影響乳酸桿菌的數量；不同的乳酸桿菌對各種抗菌藥物的靈敏度也不同；青霉素、頭孢可導致乳酸桿菌的減少；克林霉素的應用會促進惰性、加氏乳酸桿菌的繁殖，但會導致卷曲乳酸桿菌的減少；惰性乳酸桿菌對細菌性陰道炎是最敏感的，正常環(huán)境下卷曲是最多的，可在陰道微生態(tài)中作為一定的標志作用[30]。丹麥有學者對668例妊娠晚期婦女研究發(fā)現(xiàn)，服用與尿路感染相關抗菌藥物的婦女與未使用者相比陰道樣本中葡萄球菌定植率增加；而服用與呼吸道感染相關抗菌藥物的婦女，妊娠晚期更容易被大腸桿菌感染，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)[31]。

5　其　　他

陰道微生態(tài)還受性生活、避孕方式、個人衛(wèi)生等多種因素影響。國內有學者在對2 286例年齡在17～65歲陰道炎患者的研究中發(fā)現(xiàn)，減少性生活頻率和性生活前清洗生殖器會降低對陰道微生態(tài)的影響，減少BV的發(fā)生[32]；這是由于性生活后陰道酸性環(huán)境破壞，導致pH值升高后有利于病原體感染所致。但LI等[33]基于一項53 286例年齡在18～49歲的已婚婦女參與的研究中指出，性生活頻繁的女性發(fā)生BV的可能性更低，可能是由于精液中含有前列腺素細胞器，而前列腺素衍生的蛋白質或前列腺素有抗菌作用。關于避孕套避孕能使BV的患病率明顯降低已得到證實。且有學者指出，存在復發(fā)性VVC的患者應避免使用宮內節(jié)育器[17]。REZK等[34]對430例女性調查發(fā)現(xiàn)，陰道沖洗特別是1周大于5次的婦女更容易感染BV，故不主張沖洗陰道。

女性陰道微生態(tài)復雜且多變，受多種因素的影響，各種因素相互制約、相互調節(jié)。目前陰道炎的治療原則已從傳統(tǒng)的殺菌理念轉化為抗菌-修復-恢復微生態(tài)的理念。對于影響陰道微生態(tài)平衡的問題值得不斷地探索，從而能夠更全面地掌握陰道微生態(tài)的影響因素，避免出現(xiàn)或及時糾正陰道菌群紊亂，減少陰道炎性反應的發(fā)生，做到更有效的治療。

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