亞洲心房顫動抗凝現狀及與非亞洲抗凝策略的比較

閆靜靜 綜述 秦明照 審校

(首都醫科大學附屬北京同仁醫院老年醫學科，北京100730)

心房顫動是世界上最常見的心律失常之一，全球心房顫動發病率與患病率不斷增加，卒中和全身性血栓栓塞是心房顫動患者最重要的并發癥。年齡增加是發生心房顫動的強風險因素，心房顫動引起心源性卒中常導致高死亡率和致殘率，心源性卒中最常見于老年人。出血和血栓具有很多相同的危險因素，出血風險增高者發生血栓栓塞事件的風險往往也高。有研究數據表明，與非亞洲人相比，亞洲心房顫動患者更容易患有缺血性卒中，而抗凝治療，亞洲患者更容易出血。正確分析亞洲和非亞洲人群心房顫動流行病學現狀、抗凝治療現狀及綜合評估抗凝風險與獲益，制定更適宜中國老年心房顫動人群的抗凝策略至關重要。

1 亞洲心房顫動患者的流行病學

心房顫動是最常見的心律失常之一，2010年世界人口估計心房顫動患者人數：男性2 090萬人、女性1 260萬人。此外，每年有近500萬人新診斷為心房顫動，預計受影響的人數將以指數的方式增加。年齡>40歲的成年人有1/4的終生風險發生心房顫動，即使在既往沒有心臟疾病病史或心力衰竭的情況下，終生風險依然是1/6。增齡是發生心房顫動的重要危險因素，年齡每增加10歲心房顫動發病率就會增加一倍，亞洲人口快速老齡化，預計到2050年，心房顫動患病人數將達到7 200萬人，其中290萬人可能患有心房顫動相關性卒中[1]。

2 亞洲心房顫動相關卒中及風險評估

卒中和全身性血栓栓塞是臨床上心房顫動患者最重要的并發癥，心房顫動患者的卒中發生率是無心房顫動患者的4～5倍，心房顫動引起的心源性卒中最常見于老年人，尤其是年齡較大的心房顫動患者[2]，可導致死亡達20%或致殘約60%[3-4]。香港瑪麗醫院報告的亞洲地區年缺血性卒中總發生率結果顯示[5]，日本心房顫動患者為1.3%，而中國住院治療的心房顫動患者年缺血性卒中總發生率達10.4%。RE-LY試驗的亞組分析比較了所有達比加群治療組中亞洲人和非亞洲人缺血性卒中和出血性卒中發生率。即使是抗凝治療，亞洲人的缺血性卒中風險明顯高于非亞洲人[6]。在亞洲人群中，心房顫動患者既往卒中/短暫性腦缺血發作病史患病率較高，與其他地區13.8%相比，中國為18.8%[7]。根據目前亞洲人的證據，推薦使用CHA2DS2-VASc評分評估亞洲心房顫動患者的卒中風險分層，包括充血性心力衰竭/射血分數≤40%、高血壓病史、年齡≥75歲、糖尿病、卒中/短暫性腦缺血發作/栓塞、血管病變、年齡65～74歲和女性。隨著得分的增高，卒中年發生率也增高。相比較更早的CHA2DS2評分，增加了年齡分層、女性和外周血管疾病，能更準確地識別低危患者，且更適用于老年患者的分層。

3 亞洲心房顫動患者出血風險評估

出血和血栓具有很多相同的危險因素(如高齡、高血壓、卒中等)，有研究顯示亞洲心房顫動患者更容易出血。出血風險增高者發生血栓栓塞事件的風險往往也高，但這些心房顫動患者接受抗凝治療的臨床凈獲益可能更大。為了權衡出血與血栓之間的矛盾，目前應用一些出血評分系統。不同的出血評分模型來自不同的研究背景、研究對象不同、抗凝方案不同、出血定義不同、最終側重點也不同[8]。最常用HAS-BLED評分[高血壓、肝腎功能不全、卒中、出血史或傾向、不穩定國際標準化比值(INR)、年齡≥65歲、藥物或酒精]，HAS-BLED評分≥3表示出血風險高，但并不是抗凝禁忌。2017年亞太心律協會心房顫動卒中預防共識推薦HAS-BLED評分用于亞洲非瓣膜性心房顫動患者出血風險的預測[9]。

4 亞洲心房顫動患者的抗凝現狀

2016年ESC心房顫動管理指南推薦，所有CHA2DS2-VASc積分>2分的男性、>3分的女性應考慮接受口服抗凝藥物治療，如無新型口服抗凝藥(NOACs)的禁忌證，應首選NOACs，次選華法林。目前許多亞洲國家阿司匹林的使用非常普遍。一項來自2001—2008年臺灣國立健康保險研究數據庫研究表明接受華法林、阿司匹林或不治療的心房顫動患者分別為16%、62%和22%[10]。GLORIA-AF前瞻性全球注冊研究(一項納入1 100例新診斷為卒中風險高危的非瓣膜性心房顫動患者，其中中國患者占67.1%)，Ⅰ期結果顯示，49.6%的中國心房顫動患者單獨使用阿司匹林，25.9%的患者沒有抗血栓治療[11]。2010—2013年香港新診斷為非瓣膜性心房顫動患者的實際數據也提示，61.1%患者單獨使用阿司匹林[12]。一項對來自中國云南隨機抽樣2001—2012年的471 446例研究對象進行調查[13]，結果顯示1 237例患有心房顫動，其中921例新診斷為心房顫動，總體抗血栓率為37.7%，其中僅有4.1%的患者應用華法林，32.3%的患者應用阿司匹林治療，超過一半的患者未進行抗血栓治療。2014年全球前瞻性抗凝注冊研究——GARFIELD研究(一項納入2009年12月—2011年10月的10 614例新診斷為非瓣膜性心房顫動患者，來自19個國家540個醫療機構，其中包括中國805例心房顫動患者，占總人數的7.6%)，中國亞組分析結果顯示[14]，CHA2DS2-VASc≥2分的心房顫動卒中高危患者中僅有28.3%接受抗凝治療，其中服用NOACs的患者占7.1%；還有達53.7%患者接受抗血小板治療，此外18.1%未接受抗血栓治療。2016年發表的一項北京地區666例老年非瓣膜性心房顫動患者的研究結果顯示[15]，抗凝治療率為24.2%，有45.8%的患者單一抗血小板治療，22.2%的患者未進行任何抗血栓治療。多項研究數據表明阿司匹林在亞洲人的卒中預防中無明顯作用，各大指南及專家共識不推薦單獨使用阿司匹林用于心房顫動的卒中預防。

5 口服抗凝藥物在亞洲人群心房顫動患者抗凝治療中的獲益/風險相關研究

5.1 維生素K拮抗劑的應用

維生素K拮抗劑(VKAs)華法林，仍然是目前預防血栓栓塞的主要抗凝藥物。對于非瓣膜性心房顫動患者，治療的目標INR介于2.0～3.0，與安慰劑比較可使卒中風險降低64%，死亡率降低26%。由于華法林治療窗窄、個體差異大、需監測INR、與各種藥物-食物相互作用等相關局限性，導致華法林治療率低，患者依從性差，即使應用抗凝達標率也低。一項納入了46個國家的15 400例急診科患者的前瞻性登記RE-LY試驗心房顫動全球注冊研究[7]結果顯示，全球INR總體達標率為50.3%，在歐洲，INR值在2.0～3.0的比例最高(67%)，印度最低(35%)，而中國心房顫動患者INR達標率也僅為36%。來自中國心房顫動注冊研究(CAFR)[16]納入了1 461例非瓣膜性心房顫動患者，均為首次應用華法林，隨訪(426±232)d，結果顯示3個月、6個月、1年內、2年內華法林停用率分別為22.1%、33.6%、44.4%、57.6%，尤其是無醫療保險或部分醫療保險的患者更為明顯。

5.1.1 華法林個體劑量與基因多態性

一項納入19個研究的VKORC1基因多態性與華法林日平均用量關系的薈萃分析[17]結果顯示，VKORC1的基因多態性與個體間華法林劑量差異顯著相關。亞洲人群VKORC1基因的多個單核苷酸位點基因多態性與歐美高加索人種存在顯著差異，亞洲人群VKORC1 1173TT、-1639AA基因型較高加索人常見。VKORC1 單核苷酸位點基因多態性分析顯示，VKORC1 1173CT和1173CC基因型心房顫動患者較1173TT基因型患者所需每日平均華法林用量高；VKORC1-1639GA和-1639GG基因型的心房顫動患者較-1639AA基因型患者所需每日平均華法林用量高。另一項關于中國漢族人群基因型與華法林平均用量關系的薈萃分析[18]結果顯示，CYP2C9、CYP4F2、VKORC1 1173和VKORC1-1639基因型顯著影響中國漢族心房顫動患者的華法林日平均用量，因此，推測亞洲人群與歐美人群相比，華法林用量及抗凝強度應相對降低；但目前中國心房顫動患者華法林抗凝治療INR目標值的制定多基于國際指南推薦，針對老年人群，尤其是高齡老年心房顫動患者應用華法林抗凝強度及其最適宜INR目標值存在爭議。多數指南推薦INR 2.0～3.0，《老年人非瓣膜性心房顫動診治中國專家建議(2016)》[19]推薦高齡(≥75歲)或HAS-BLED≥3分出血高危者INR 1.6～2.5，缺乏針對這一人群華法林抗凝強度及最適宜INR目標值的高質量大規模多中心隨機對照研究。

5.1.2 華法林抗凝療效評估

2017年亞太心臟節律協會心房顫動卒中預防共識[9]建議，SAMe-TT2R2評分可幫助預測在華法林治療上表現良好并達到高治療窗內時間百分比的患者(SAMe-TT2R2評分0～2分)或那些不太容易達到良好治療窗內時間百分比的患者(SAMe-TT2R2得分>2分，標志著患者需嚴格監測INR水平及更頻繁的臨床評估，或考慮替代口服NOACs)[20-21]。SAMe-TT2R2評分包括：性別(女性)、年齡(<60歲)、既往病史(超過兩種合并癥)、治療(應用相互作用藥物，例如胺碘酮)、吸煙(近2年內)、人種(非白種人)。SAMe-TT2R2評分已在兩個亞洲人群中得到驗證，即香港人群[22]和新加坡人群[23]。SAMe-TT2R2評分可用于幫助預測華法林在亞洲人應用達標情況，協助決策選擇口服抗凝藥物(即VKAs或NOACs)。亞洲人在人種方面已得2分，因此在華法林應用達標遇到更大挑戰。

5.2 亞洲人群與非亞洲人群NOACs的選擇策略

5.2.1 亞洲心房顫動患者應用NOACs預防卒中具有優勢

NOACs包括直接凝血酶抑制劑(達比加群酯)和Ⅹa因子抑制劑(利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班)，RE-LY、ROCKET-AF、J-ROCKET-AF、ARISTOTLE和ENGAGE-AF隨機對照研究，其中8 928例亞洲患者(5 250例NOACs和3 678例VKAs)和64 033例非亞洲患者(37 800例NOACs和26 233例VKAs)，結果顯示[6,24-25]，標準劑量NOACs可顯著降低亞洲人群和非亞洲人群心房顫動患者卒中/全身性血栓栓塞事件，且亞洲人群下降幅度大于非亞洲人群(P=0.045)[標準劑量NOACs(達比加群150 mg、利伐沙班20 mg、依度沙班60 mg和阿哌沙班5 mg)；低劑量NOACs(達比加群110 mg、利伐沙班15 mg、依度沙班30 mg和阿哌沙班2.5 mg)]。亞洲和非亞洲人群心房顫動患者的全因死亡率均有所下降，但無顯著差異(P=0.219)[26]。在亞洲人群中，與華法林相比，標準劑量的NOACs顯著降低大出血、顱內出血(ICH)，胃腸道出血未增加。在非亞洲人群中，與華法林相比，標準劑量的NOACs顯著降低ICH，但胃腸道出血增加。亞洲人群和非亞洲人群服用低劑量NOACs的胃腸道出血風險顯著低于華法林，但無顯著差異(P=0.460)[26]。

另一項Ruff等[27]報道的NOACs四項Ⅲ期臨床試驗薈萃分析NOACs(n=42 411)和華法林(n=29 272)結果與之一致，與華法林相比，NOACs顯著減少卒中或全身性血栓栓塞事件19%，尤其是ICH。NOACs也顯著降低全因死亡率，但增加胃腸道出血，NOACs嚴重出血的相對減少幅度大于華法林。這些數據表明應用NOACs預防亞洲心房顫動患者卒中具有優勢。

5.2.2 標準劑量NOACs更適合亞洲心房顫動患者卒中預防

納入了3 155例亞洲心房顫動患者應用NOACs的薈萃分析，比較應用標準劑量與低劑量NOACs的有效性及安全性的研究結果顯示[28]，標準劑量與低劑量NOACs相比，卒中/全身性血栓栓塞及缺血性卒中風險顯著降低，ICH和危及生命的大出血風險兩種劑量大致相似。低劑量NOACs降低亞洲人群卒中/全身性血栓栓塞事件風險與華法林相似，出血少于華法林，但缺血性卒中明顯增加[26]。因此，標準劑量的NOACs比低劑量NOACs更適合亞洲人群非瓣膜性心房顫動患者的卒中預防。

5.2.3 NOACs頭對頭薈萃分析及亞洲人群真實世界數據

第一個NOACs頭對頭比較的薈萃分析[29]結果顯示，利伐沙班與達比加群同樣有效，與華法林相比更能有效預防心房顫動患者的卒中與血栓栓塞風險。利伐沙班與達比加群相比，主要出血風險顯著高于達比加群，全因死亡率和胃腸道出血也是如此。利伐沙班與華法林相比，主要出血風險相當，而消化道出血風險增加，但ICH風險降低。一項來自韓國[30]的真實世界數據(納入了2014—2015年共11 611例CHA2DS2-VASc評分≥2非瓣膜性心房顫動高危患者，其中5 681例服用利伐沙班，3 741例服用達比加群，2 189例服用阿哌沙班及23 222例服用華法林)結果顯示，與華法林相比，應用3種NOACs降低缺血性卒中風險結果相似，ICH和全因死亡風險更低。與華法林相比，達比加群和阿哌沙班與降低總死亡率和臨床復合終點事件(缺血性卒中、ICH和全因死亡)風險相關，但利伐沙班并不顯著。達比加群和阿哌沙班在預防ICH方面優于華法林，利伐沙班降低ICH風險與華法林相似。

6 小結

有抗凝治療指征的亞洲心房顫動患者抗凝治療率低。服用華法林抗凝治療，其卒中/血栓栓塞的發生率均高于非亞洲人，且不易獲得滿意的效果。NOACs似乎更適合亞洲人群的心房顫動卒中預防；但尚缺乏中國大規模多中心的臨床研究證據，且NOACs費用較高。無論選用何種抗凝藥物，均應結合患者特點，權衡出血與栓塞風險，采取個體化原則，使患者抗凝治療最大程度受益。