心房顫動冷凍消融術(shù)后復發(fā)預測因子最新進展

田由鵬 綜述 殷躍輝 審校

(重慶醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院心血管內(nèi)科，重慶400010)

心房顫動已經(jīng)成為21世紀全球發(fā)病率最高的心律失常疾病之一[1]，而且心房顫動患者還面臨著腦卒中、心力衰竭發(fā)病率及死亡率逐漸增高的嚴峻問題。在中國2001—2012年的11年間心房顫動患者數(shù)目增加了20倍，心房顫動相關(guān)性腦卒中增加了13倍[2]。目前心房顫動的治療目標包括心率及心律的控制，2016年歐洲心臟病學會心房顫動管理指南建議在抗心律失常藥物治療失敗的癥狀性復發(fā)性陣發(fā)性心房顫動患者中進行射頻導管消融(Ⅰ級證據(jù)，證據(jù)水平A)，消融也可以被認為是選擇性陣發(fā)性心房顫動患者的一線治療(Ⅱa級證據(jù)，證據(jù)水平B)[3]。心房顫動肺靜脈隔離目前存在射頻與冷凍消融兩種主要的方式，冷凍消融的特征在于短暫的學習曲線，并且冰與火臨床試驗[4]說明在對于治療藥物難治性陣發(fā)性心房顫動患者時，冷凍與射頻導管消融直接比較時在安全性和有效性方面顯示出非劣效性；但是，心房顫動患者射頻導管消融術(shù)后復發(fā)率仍較高，最新研究表明肺靜脈電隔離的總體成功率在陣發(fā)性心房顫動中在50%～70%，在單次手術(shù)之后，總體復發(fā)率為30%～40%[4]。因此預測心房顫動術(shù)后復發(fā)以提高冷凍消融術(shù)治療心房顫動的成功率顯得非常重要。目前已有許多較成熟冷凍消融術(shù)后復發(fā)預測因子應用于臨床；但是這些預測因子對于術(shù)后復發(fā)預測價值仍較有限，因此仍需要不斷發(fā)掘更為有意義的復發(fā)預測因子，本文概述了對冷凍消融的預測因子的最新進展。

1 心肌損傷標志物

心肌損傷標志物如：肌酸激酶(CK)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)、肌鈣蛋白T及肌鈣蛋白I常常用于缺血性心肌病的診斷，近年來心肌損傷標志物對于射頻導管消融術(shù)后心房顫動復發(fā)的預測價值受到了重視。目前使用射頻導管消融完成肺動脈隔離后心肌損傷標志物釋放在預測消融結(jié)局中的作用機制尚不清楚。其可能是由于射頻導管消融誘導的心肌壞死產(chǎn)生的各種心肌損傷標志物被釋放到體循環(huán)中，而釋放的心臟損傷標志物的水平與消融誘導的心臟損傷病灶的范圍相關(guān)，相關(guān)研究表明，射頻導管消融后生物標志物水平的增加和心肌損傷的數(shù)量取決于射頻脈沖的數(shù)量和消融部位，同樣冷凍消融時導致心肌的壞死也會引起多種心肌損傷標志物釋放入血，并且冷凍消融引起的心肌損傷標志物升高往往更早，而這些心肌損傷標志物的升高也常常代表射頻導管消融時消融部位心肌損傷的程度[5]。

Oswald等[6]首次描述了心房顫動患者冷凍消融術(shù)后心肌損傷生物標志物水平的增加，與射頻導管消融相比，冷凍消融后肌鈣蛋白水平顯著高于射頻導管消融(P=0.03)。Wojcik等[7]發(fā)現(xiàn)冷凍消融術(shù)中及術(shù)后CK和CK-MB最高值與消融溫度中位數(shù)有關(guān)(P<0.01)，CK-MB變化也與冷凍消融的時間長短有關(guān)(P<0.03)，并且CK-MB是評價冷凍消融術(shù)后心肌損傷的最佳標志物，同時肌鈣蛋白I也能較好地評估冷凍消融術(shù)后心肌損傷的程度。在關(guān)于心肌損傷標志物與心房顫動冷凍消融術(shù)后復發(fā)相關(guān)性研究中，Casella等[8]通過平均(369±196)d 的隨訪發(fā)現(xiàn)，冷凍消融術(shù)后35例患者的血清CK-MB及肌鈣蛋白I水平與心房顫動復發(fā)無關(guān)。同樣Saygi等[9]的研究也證實，冷凍消融與射頻導管消融治療的患者中肌鈣蛋白I水平的升高相似，肌鈣蛋白I水平較高對射頻導管消融成功后心房顫動的晚期復發(fā)沒有預測價值。而Kzlrmak等[10]測量了57例心房顫動患者(陣發(fā)性52例、持續(xù)性5例)術(shù)前與術(shù)后的血清CK、CK-MB 及肌鈣蛋白I水平，結(jié)果顯示冷凍消融術(shù)后CK、CK-MB及肌鈣蛋白I水平與術(shù)前相比顯著升高(P<0.001)，并且術(shù)后CK、CK-MB及肌鈣蛋白I水平升高則心房顫動復發(fā)率降低。該試驗中多變量分析發(fā)現(xiàn)肌鈣蛋白I術(shù)前與術(shù)后變化值(Δ肌鈣蛋白I)是心房顫動復發(fā)的負性獨立預測因素(P=0.001)，其用于預測冷凍消融術(shù)后成功率，Δ肌鈣蛋白I的最佳截斷值為10.8， 特異性和靈敏度分別為90.7%、64.3%(ROC曲線下的面積0.816，95%CI0.691～0.906)，同時也發(fā)現(xiàn)年齡和左心房大小是心房顫動復發(fā)的正性預測因素(P=0.029和P=0.046)。

目前，冷凍消融術(shù)后心房顫動復發(fā)與心肌損傷標志物水平是否有關(guān)，在許多試驗中仍存在爭議，而且大多試驗中都存在著樣本量過小的問題，故目前仍需要更多的證據(jù)來證明心肌損傷標志物在冷凍消融術(shù)后心房顫動復發(fā)預測中的意義。

2 心臟抗體

M2型膽堿受體與β1型腎上腺素受體均是心臟G蛋白偶聯(lián)受體中的一種。在一些心律失常中常常可以檢測到M2型膽堿受體與β1型腎上腺素的自身抗體，比如之前已經(jīng)有人發(fā)現(xiàn)M2型膽堿受體抗體與先天性擴張型心肌病及Graves’病合并心房顫動的高發(fā)病率有關(guān)，β1型腎上腺素受體抗體則與包括室性心律失常、傳導障礙和心房顫動有聯(lián)系[11]。

2.1 M2型膽堿受體抗體

在心房顫動的發(fā)生與M2型膽堿受體心臟抗體相關(guān)聯(lián)的病理生理學研究中，Hong等[12]發(fā)現(xiàn)M2型膽堿受體抗體升高的兔子與對照組相比有更長的房內(nèi)激動時間、更短的心房有效不應期以及顯著增高的房性遺傳性心律失常的發(fā)病率，并且其電生理學改變與激活乙酰膽堿門控鉀通道有關(guān)。同時他們也發(fā)現(xiàn)M2型膽堿受體抗體陽性的兔子心房纖維化發(fā)病率明顯升高，而心房的纖維化則參與了心房顫動的形成。在Zou等[13]進行的一項研究中，與竇性心律患者相比，心房顫動患者中發(fā)現(xiàn)18種M2型膽堿受體抗體顯著升高，且M2型膽堿受體抗體水平與射頻導管消融后心房顫動復發(fā)相關(guān)。Gurses等[14]通過對比31例冷凍消融治療的陣發(fā)性孤立性心房顫動患者與31例健康對照組血清M2受體(M2-R)抗體水平，及其與延遲增強磁共振評估的心房纖維化程度的相關(guān)性，對比發(fā)現(xiàn)試驗組M2-R抗體水平明顯高于對照組[212.4(103.2～655.5)ng/mL vs 73.0(39.5～299.1)ng/mL，P<0.01]，同時發(fā)現(xiàn)M2-R抗體水平對中到大范圍心房纖維化程度形成的預測作用(OR1.26，95%CI1.04～1.53，P=0.017)，而心房纖維化程度在冷凍消融術(shù)后心房顫動復發(fā)的病理生理中起重要作用。

2.2 β1型腎上腺素受體抗體

β1型腎上腺素受體抗體可能是通過刺激細胞凋亡及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的應激反應參與心肌毒性的病理生理過程。在動物實驗中β1型腎上腺素受體抗體通過增加cAMP和蛋白激酶A導致L-型鈣通道開放從而促進Ca2+的通過，細胞內(nèi)Ca2+超載會導致心肌細胞的破壞、纖維化的修復和心臟的電不穩(wěn)定性，而這些改變對心房顫動形成及維持起重要作用[15]。Stavrakis等[16]發(fā)現(xiàn)心房顫動心率與竇性心律的甲狀腺功能亢進癥患者血清β1型腎上腺素受體抗體陽性率存在顯著差異(94% vs 38%，P<0.001)。在一個小樣本的試驗中，Hu等[11]發(fā)現(xiàn)心房顫動患者血清β1型腎上腺素受體抗體水平顯著高于正常對照組[221.11(132.38～291.69)ng/mL vs 198.14(125.70～278.40)ng/mL，P<0.01]，并且血清β1型腎上腺素受體抗體水平也是非瓣膜性心房顫動存在的獨立預測因子(OR13.176，P<0.001)。

Yalcin等[17]通過研究80例完成冷凍消融治療陣發(fā)性心房顫動的患者，并于術(shù)前同時收集血清抗M2受體抗體(anti-M2-R)及抗β1受體抗體(anti-β1-R)水平值，在1年的術(shù)后隨訪中，17例(21.25%)患者發(fā)生晚期心房顫動復發(fā)，在Cox回歸模型分析中發(fā)現(xiàn)只有血清anti-β1-R值>159.88 ng/mL(HR4.281，P=0.039)和血清anti-M2-R值>277.65 ng/mL(HR4.313，P=0.030)是晚期心房顫動復發(fā)的獨立預測因子，而且血清anti-β1-R值>159.88 ng/mL的敏感性為70.59%、特異性為90.48%，血清anti-M2-R值>277.65 ng/mL敏感性為70.59%、特異性為95.24%。

3 血清尿酸水平

血清尿酸(serum uric acid，SUA)是人體嘌呤降解的最終產(chǎn)物，高尿酸血癥與自由基產(chǎn)生引起的內(nèi)皮或心內(nèi)膜功能障礙有關(guān)，且高尿酸血癥通過激活促炎細胞因子如白介素-1β、白介素-6和腫瘤壞死因子-α來促進炎癥和氧化應激，從而參與心房顫動形成及維持的復雜病理生理過程[18-19]。此外，多項研究表明，SUA已成為各種心血管疾病發(fā)病率和死亡率的簡單而獨立的標志之一，并且也有越來越多的證據(jù)表明SUA是心房顫動發(fā)生的危險因素之一[19]。在一項大型前瞻性隊列研究的ARIC研究中,Tamariz等[20]發(fā)現(xiàn)SUA升高與隨訪期間心房顫動發(fā)生風險增加有關(guān)(P<0.01)，這種關(guān)聯(lián)特別是在黑人和女性中明顯。此外，在一項對90 143例心房顫動患者的大型回顧性研究中，Kuwabara等[21]發(fā)現(xiàn)與對照組相比，陣發(fā)性心房顫動和永久性心房顫動患者的SUA水平逐步增加，而多因素分析后較高的SUA是永久性心房顫動發(fā)生的獨立預測因子(OR1.35，95%CI1.22～1.50，P<0.001)。同樣，Xu等[22]進行了一項涉及七項隊列研究的薈萃分析，也顯示高尿酸血癥與心房顫動風險增加顯著和獨立相關(guān)。

近年來多項研究表明SUA在預測心房顫動射頻導管消融結(jié)果中有重要意義，且既往多項研究中都發(fā)現(xiàn)SUA是心房顫動射頻導管消融后心房顫動復發(fā)的獨立預測因子。He等[23]在對310例完成射頻導管消融術(shù)的陣發(fā)性心房顫動患者隨訪(9.341±3.667)個月后，發(fā)現(xiàn)從最低SUA四分位數(shù)到最高SUA四分位數(shù)的復發(fā)率分別為16.0%、26.4%、28.3%和29.3%(P=0.014)，SUA四分位數(shù)最高的受試者復發(fā)風險增加(HR2.804，95%CI1.466～5.362，P=0.002)，多變量Logistic分析后發(fā)現(xiàn)SUA是復發(fā)的獨立預測因子(HR1.613，95%CI1.601～1.625，P=0.014)。關(guān)于SUA在預測心房顫動冷凍消融研究較少，Canpolat等[24]根據(jù)術(shù)前SUA檢測和隨訪，將363例接受冷凍消融術(shù)的陣發(fā)性心房顫動患者根據(jù)四分位數(shù)分為4組，通過平均隨訪(19.2±6.1)個月，68例患者(18.7%)發(fā)生心房顫動復發(fā)。心房顫動復發(fā)率從最低到最高SUA四分位數(shù)分別為2.9、7.4、11.8和77.9%(P<0.001)。多變量Cox回歸分析顯示，消融前SUA水平(HR1.96，95%CI1.49～2.59，P<0.001)、左心房直徑(HR1.11，95%CI1.04～1.19，P=0.002)和早期心房顫動復發(fā)(HR4.34，95%CI1.9～9.95，P=0.001)是冷凍消融術(shù)后心房顫動復發(fā)的獨立預測因子。采用SUA水平>63.7 mg/L的臨界值預測隨訪期間的心房顫動復發(fā)，敏感性為85.7%、特異性為83.7%。然而，Zhao等[25]對四項調(diào)查射頻導管消融術(shù)后高尿酸血癥與心房顫動復發(fā)之間的潛在關(guān)聯(lián)高質(zhì)量隊列研究進行薈萃分析顯示，SUA水平與射頻導管消融后心房顫動復發(fā)風險增加無關(guān)(OR1.37，95%CI0.98～1.93，P=0.07)，因此，還需要更大規(guī)模的前瞻性隊列研究來評估SUA對射頻導管消融后心房顫動復發(fā)的預測價值。

4 4q25單核苷酸多態(tài)性

盡管不同人種人群的心房顫動起源不盡相同，近年來基因組相關(guān)研究表明一些獨立基因變異與心房顫動的易感性有關(guān)[26]。亞洲人群相關(guān)試驗多研究基于已證實的日本祖先排名前6位與心房顫動起源的相關(guān)基因，其中4q25上心房顫動風險等位基因RS1906617是目前研究最多的。一些先前的研究發(fā)現(xiàn)4q25位點的心房顫動易感等位基因，它調(diào)節(jié)了肺靜脈心肌發(fā)育和左右側(cè)心肌發(fā)展平衡，并可能預測單次射頻導管消融術(shù)后的復發(fā)[27]。然而，考慮到射頻導管消融術(shù)后傳導恢復的高發(fā)生率以及缺乏關(guān)于心房顫動風險等位基因與肺靜脈電傳導恢復之間關(guān)聯(lián)的可用數(shù)據(jù)，其機制仍不清楚。

Zhao等[28]試驗數(shù)據(jù)表明在射頻導管消融后心房顫動復發(fā)與4q25上心房顫動易感等位基因有關(guān)，這可能與如RS1906617心房顫動易感等位基因顯著地調(diào)節(jié)了肺靜脈隔離的效果有關(guān)，并且4q25上心房顫動風險等位基因是研究中唯一重要的術(shù)前心房顫動復發(fā)預測因子。肺靜脈電傳導恢復在風險等位基因攜帶者身上及野生型基因患者都存在，攜帶者心房顫動復發(fā)率較野生型增加4.3倍，然而12q24、1q24、7q31、10q24、16q22單核苷酸多態(tài)性與結(jié)局無關(guān)。實際上在風險等位基因攜帶者中冷凍消融術(shù)后心房顫動復發(fā)率與射頻導管消融術(shù)后心房顫動復發(fā)率同樣更高，盡管兩種技術(shù)有根本上的區(qū)別[29]，這也支持了這種結(jié)果不能用單獨肺靜脈表型不同來解釋，也就是說在心房顫動風險等位基因攜帶者身上其他心房區(qū)域?qū)τ谛姆款潉訌桶l(fā)機制更重要，相反，絕大多數(shù)野生基因型心房顫動起源于肺靜脈。這個假設能更進一步通過4q25變異型也增加右心房起源的心律失常的現(xiàn)象以及PITX2基因在調(diào)節(jié)左心房致心律失常藥物性信號通路改變進一步證明[29]。

目前關(guān)于冷凍消融術(shù)后復發(fā)與基因相關(guān)性分析研究較少，Miyazaki等[30]通過157例陣發(fā)性心房顫動患者完成第二代冷凍消融肺靜脈隔離并完善基因分析，并連續(xù)監(jiān)測14 d以發(fā)現(xiàn)早期心房顫動復發(fā)。結(jié)果74例患者(471%)發(fā)生早期心房顫動復發(fā)，Cox比例風險模型顯示RS1906617風險等位基因(HR=2.44，95%CI1.062～5.605,P=0.035)與早期心房顫動相關(guān)，而且也是心房顫動復發(fā)的獨立因子與預測因子(HR4.339，95%CI1.044～18.028，P=0.043)。162例患者中42例(25.9%)患者發(fā)生肺靜脈電傳導恢復，肺靜脈電傳導恢復同樣在RS1906617風險等位基因攜帶者及野生基因型中觀察到， RS1906617風險等位基因攜帶者心房顫動起源更可能來源于非肺靜脈，但是尚無統(tǒng)計學意義(10 vs 35，P=0.132)。雖然目前仍缺乏大型前瞻性多中心研究來驗證上述觀點；但是心房顫動風險等位基因的評估可對心房顫動風險等位基因攜帶者的肺靜脈隔離術(shù)后是否考慮額外的非肺靜脈病灶的定位及消融有一定指導作用。

5 結(jié)語

由于心房顫動的發(fā)生機制較為復雜且尚未完全研究清楚，這就為治療心房顫動帶來巨大的挑戰(zhàn)。冷凍消融術(shù)已經(jīng)成為最有希望根治心房顫動的治療手段之一，然而術(shù)后高復發(fā)率一直困擾著臨床醫(yī)生，因此通過分析術(shù)前心房顫動復發(fā)相關(guān)預測因子進而篩選更適合接受冷凍消融的患者，并最大可能地預測手術(shù)成功與否變得至關(guān)重要。近年來，這方面的研究成為熱點。以上闡述的預測因子和心房顫動的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，對心房顫動冷凍消融術(shù)后復發(fā)的預測有一定的應用價值。盡管相關(guān)的一些發(fā)病機理尚未清楚，但其臨床應用價值大，值得進一步研究。