β1腎上腺素能受體基因多態(tài)性與運(yùn)動(dòng)耐量相關(guān)性的研究進(jìn)展

王恩陽 綜述 魏玲 審校

(1.成都軍區(qū)昆明總醫(yī)院地方干部病房，云南昆明650032；2.昆明醫(yī)科大學(xué)成都軍區(qū)昆明總醫(yī)院臨床學(xué)院，云南昆明650032)

β1腎上腺素能受體(β1-adrenergic receptor,β1-AR)是β腎上腺素能受體的一個(gè)亞型，在調(diào)節(jié)心率和介導(dǎo)心臟的正性肌力方面起主導(dǎo)作用，具有多種基因多態(tài)性，常見的兩種基因多態(tài)性為Ser49Gly和Arg389Gly。基因多態(tài)性是通過遺傳學(xué)的角度來解釋人體的生理功能、疾病的易感性和藥物的治療效果之間的差異。

運(yùn)動(dòng)耐量指的是在運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)中以耐力測(cè)量的個(gè)體運(yùn)動(dòng)能力，反映了心、肺、骨骼肌的整體功能，通常使用代謝當(dāng)量、峰值耗氧量、運(yùn)動(dòng)時(shí)間，以及6分鐘步行試驗(yàn)等來衡量[1]。有研究表明，運(yùn)動(dòng)耐量是影響慢性阻塞性肺疾病、慢性心力衰竭、冠心病、擴(kuò)張型心肌病以及原發(fā)性高血壓等疾病的預(yù)后和生存質(zhì)量的重要因素[2-3]；而在軍事醫(yī)學(xué)中，運(yùn)動(dòng)耐量在評(píng)估士兵的運(yùn)動(dòng)能力、體能和耐缺氧能力[4]中有著極為重要的作用。近年來對(duì)于運(yùn)動(dòng)耐量的研究層出不窮，其中除了年齡、藥物服用和運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練可以影響運(yùn)動(dòng)耐量以外[5-6]，遺傳因素也在一定程度上影響運(yùn)動(dòng)耐量。已經(jīng)有研究發(fā)現(xiàn)，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶基因、輔肌動(dòng)蛋白3基因、胰島素樣生長(zhǎng)因子1受體的多態(tài)性[7-9]與運(yùn)動(dòng)耐量有關(guān)。同時(shí)，林夢(mèng)嬌等[10]研究發(fā)現(xiàn)α2A腎上腺素能受體基因、β2腎上腺素受體能基因與運(yùn)動(dòng)耐量存在相關(guān)性，而β1-AR基因與運(yùn)動(dòng)耐量的有關(guān)研究相對(duì)匱乏，有必要對(duì)β1-AR基因多態(tài)性與運(yùn)動(dòng)耐量相關(guān)性研究的進(jìn)展進(jìn)行探討。

1 β1-AR的結(jié)構(gòu)、分布和功能

Frielle等在1987年最先從人體胎盤cDNA文庫中克隆出β1-AR，其位于人類染色體10q24-26，長(zhǎng)度約2.4 kb，相對(duì)分子質(zhì)量5.12×104，包括一個(gè) 86 bp的5’非翻譯區(qū)、一個(gè)900 bp 的 3 ’非翻譯區(qū)和一個(gè)編碼 447 個(gè)氨基酸殘基組成的蛋白質(zhì)開放閱讀框3個(gè)部位組成[11]。

目前研究報(bào)道，β1-AR主要分布于心臟、肝臟、腎臟、骨骼肌和脂肪組織[12-13]。β1-AR屬于G蛋白偶聯(lián)受體超家族成員，在心肌細(xì)胞上受兒茶酚胺激活后，與Gs蛋白偶聯(lián)，活化腺苷酸環(huán)化酶，催化ATP轉(zhuǎn)化cAMP,并激活cAMP依賴蛋白激酶A，引起L型鈣通道開放，增加收縮期心肌細(xì)胞Ca2+內(nèi)流及肌質(zhì)網(wǎng)中Ca2+的釋放，可使心率增快，心肌收縮力加強(qiáng)，提高心排血量[14]。

2 β1-AR基因多態(tài)性

迄今在β1-AR基因中已發(fā)現(xiàn)多個(gè)單核苷酸多態(tài)性。其中最常見的兩個(gè)變異是145 A→G和1165G→C單堿基突變，分別導(dǎo)致編碼氨基酸：Ser49Gly和Arg389Gly基因多態(tài)性[15]。G1y389Arg等位基因頻率在不同種族間存在差異。Xie等[16]研究發(fā)現(xiàn)Gly389在中國(guó)人、美國(guó)黑人、美國(guó)白種人等位基因頻率分別為0.29、0.42、0.27(P<0.05)，而Ser49Gly多態(tài)性分布尚未發(fā)現(xiàn)存在種族差異，Ser49等位基因頻率約為0.87。對(duì)于其他的β1-AR基因多態(tài)性，國(guó)外學(xué)者[17]在2000年還發(fā)現(xiàn)了5個(gè)β1-AR基因編碼區(qū)內(nèi)的多態(tài)性，它們分別是Ala59Ser、Arg399Cys、His402Arg、Thr404Ala和Pro418Ala，由于這些多態(tài)性都十分罕見，因此未被深入研究。

3 β1-AR基因多態(tài)性與運(yùn)動(dòng)耐量的相關(guān)性

3.1 β1-AR基因多態(tài)性與靜息心率的相關(guān)性

靜息心率又稱安靜心率，指的是人處于清醒狀態(tài)、不活動(dòng)的安靜下的心率。靜息心率與多種疾病的發(fā)生和死亡有關(guān)，也是評(píng)價(jià)運(yùn)動(dòng)耐量的重要手段，作為最為簡(jiǎn)便的運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度指標(biāo)，被廣泛地應(yīng)用于運(yùn)動(dòng)處方的制定和運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度的評(píng)估。近年來Ranade等[18]分析發(fā)現(xiàn)，Ser49Gly多態(tài)性與靜息心率相關(guān)性十分顯著，相對(duì)而言，Arg389Gly多態(tài)性與靜息心率相關(guān)性不強(qiáng)。而國(guó)內(nèi)學(xué)者李俊萍等[19-20]的研究則與之略有不同，利用基因型鑒定，發(fā)現(xiàn)β1-AR的Ser49Gly 和Arg389Gly 基因多態(tài)性均與靜息心率有顯著相關(guān)性，攜帶Gly49基因型個(gè)體的靜息心率高于Ser49基因型個(gè)體、Arg389基因型個(gè)體的靜息心率高于Gly389基因型個(gè)體；Yogev等[21]的研究也顯示，靜息心率與Arg389Gly有著密切關(guān)系，arg389純合子的靜息心率是gly389的靜息心率的三倍以上，原因是腺苷酸環(huán)化酶活性和異丙腎上腺素激動(dòng)的腺苷酸環(huán)化酶活性相對(duì)較高，同時(shí)對(duì)Ser49Gly基因多態(tài)性研究結(jié)果不一致的現(xiàn)象也提出了種族、地域差異所導(dǎo)致的假設(shè)。

一般來說，心肺耐力較高的人靜息心率較低，靜息心率的降低意味著每搏輸出量的增加，心率儲(chǔ)備的提高，是影響運(yùn)動(dòng)能力的主要因素之一[22]。在運(yùn)動(dòng)醫(yī)學(xué)中可以使用峰值耗氧量來表示運(yùn)動(dòng)耐量，Rahnama等[23]研究發(fā)現(xiàn)，心率、攝氧量以及峰值氧量呈線性相關(guān)，并發(fā)現(xiàn)最大心率百分比和峰值耗氧量的百分比也呈線性相關(guān)，即靜息心率相對(duì)較低者，峰值耗氧量較高，靜息心率較高者，峰值耗氧量較低，原因是靜息心率相對(duì)較低時(shí)，血液在肺毛細(xì)血管里停留的時(shí)間也相對(duì)較久，血紅蛋白與氧的結(jié)合充足，血液攜氧能力也隨之提高，這也為使用靜息心率評(píng)價(jià)運(yùn)動(dòng)耐量奠定了基礎(chǔ)，由此分析，β1-AR基因多態(tài)性與運(yùn)動(dòng)耐量存在相關(guān)性。

3.2 β1-AR基因多態(tài)性與心力衰竭患者運(yùn)動(dòng)耐量的相關(guān)性

心力衰竭是多種心血管疾病的終末階段，由于心室重構(gòu)、血流動(dòng)力學(xué)、神經(jīng)體液調(diào)節(jié)、物質(zhì)代謝、基因遺傳等多因素共同參與，左心室舒張期主動(dòng)充盈能力受損，心肌順應(yīng)性降低，每搏輸出量減少，進(jìn)而導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)耐量降低。Levin等[24]研究了心力衰竭患者左心室心肌細(xì)胞，將cAMP作為第二信使觀察Ser49和Gly49基因型的標(biāo)志物，利用體外轉(zhuǎn)染細(xì)胞等方法，發(fā)現(xiàn)Gly49基因型細(xì)胞在基礎(chǔ)水平和激動(dòng)劑激動(dòng)后的cAMP水平均更高，在飽和濃度的兒茶酚胺刺激下Gly49基因型表現(xiàn)出更多的受體下調(diào)，并且Gly49基因型患者的5年生存率明顯高于Ser49基因型。Wagoner等[25]學(xué)者通過對(duì)特發(fā)性和缺血性心肌病的心力衰竭患者進(jìn)行運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)，檢測(cè)峰值耗氧量、心率和運(yùn)動(dòng)時(shí)間與β1-AR基因多態(tài)性之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)Arg389Gly基因多態(tài)性與運(yùn)動(dòng)能力有關(guān)，Arg389基因型心力衰竭患者的峰值耗氧量明顯高于Gly389基因型；而單因素的Ser49 Gly基因多態(tài)性與運(yùn)動(dòng)能力關(guān)系并不明顯，得出β1-AR基因多態(tài)性是影響心力衰竭患者運(yùn)動(dòng)能力的重要因素，通過早期識(shí)別特定基因型對(duì)心力衰竭患者治療有指導(dǎo)意義。Alves等[26]對(duì)心力衰竭患者進(jìn)行了長(zhǎng)達(dá)6個(gè)月的運(yùn)動(dòng)鍛煉，通過比較6個(gè)月前后代謝當(dāng)量的基礎(chǔ)水平和鍛煉后水平，發(fā)現(xiàn)Gly389基因型心力衰竭患者運(yùn)動(dòng)鍛煉后運(yùn)動(dòng)耐量的增加量高于Arg389基因型，進(jìn)一步表明了β1-AR的Arg389Gly基因多態(tài)性影響運(yùn)動(dòng)耐量的可能性。

3.3 β1-AR基因多態(tài)性與藥物治療的相關(guān)性

β1-AR基因多態(tài)性對(duì)藥物治療的療效也有著重要作用，Kao等[27]研究表明，β1-AR基因多態(tài)性影響心力衰竭患者對(duì)布新洛爾的治療反應(yīng)，Arg389純合子基因型對(duì)布新洛爾有更好的治療反應(yīng)，而Gly389純合子基因型反應(yīng)相對(duì)較差；還有研究發(fā)現(xiàn)，在艾司洛爾降低心率方面，Arg389純合子基因型的心率抑制作用要優(yōu)于Gly純合子。

有研究證實(shí)，β腎上腺素能受體阻滯劑可明顯改善慢性心力衰竭患者6分鐘步行距離和運(yùn)動(dòng)峰值耗氧量。在心力衰竭患者中，交感神經(jīng)激活、去甲腎上腺素水平的升高，造成心肌肥厚、心律失常，β腎上腺素能受體阻滯劑能夠通過阻斷β1、β2和α1受體，提高左室射血分?jǐn)?shù)，減輕心臟后負(fù)荷，改善心功能，提高運(yùn)動(dòng)耐量。由此分析，β1-AR不同多態(tài)性基因型對(duì)β腎上腺素能受體阻滯劑的治療反應(yīng)存在差異，β1-AR基因多態(tài)性與藥物治療后心力衰竭患者的運(yùn)動(dòng)耐量改善存在一定的相關(guān)性。

4 展望

運(yùn)動(dòng)耐量在多種心血管疾病的分級(jí)、評(píng)估和預(yù)后中有著至關(guān)重要的作用，而β1-AR基因多態(tài)性與這些心血管疾病的發(fā)生發(fā)展以及治療關(guān)系密切，所以探究β1-AR基因多態(tài)性與運(yùn)動(dòng)耐量的關(guān)系意義重大。通過對(duì)β1-AR多態(tài)性基因型的分析，一方面，可以對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)基因型健康人進(jìn)行提前運(yùn)動(dòng)鍛煉干預(yù)；另一方面，對(duì)心血管疾病患者可以預(yù)測(cè)患者的運(yùn)動(dòng)能力、預(yù)后狀況、康復(fù)水平以及生活質(zhì)量。β1-AR基因多態(tài)性與運(yùn)動(dòng)耐量的關(guān)系還在軍事醫(yī)學(xué)和運(yùn)動(dòng)醫(yī)學(xué)中應(yīng)用前景廣泛。特別是在高原、亞高原地區(qū)，運(yùn)動(dòng)耐量較低的個(gè)體難以快速適應(yīng)低氧環(huán)境，加重心血管疾病的患病率和死亡率，通過β1-AR基因多態(tài)性分析，可以推測(cè)健康人的心肺功能水平，篩選優(yōu)秀運(yùn)動(dòng)耐力的部隊(duì)官兵和運(yùn)動(dòng)員以滿足軍事和體育需求。當(dāng)然，除了Ser49Gly和Arg389Gly之外剩余的β1-AR基因多態(tài)性類型是否與運(yùn)動(dòng)耐量有關(guān)？年齡、種族、地域差別對(duì)β1-AR基因多態(tài)性與運(yùn)動(dòng)耐量的相關(guān)性到底有何影響？這些問題尚不明確，有待進(jìn)一步的研究。毫無疑問，β1-AR基因多態(tài)性對(duì)了解和分析運(yùn)動(dòng)耐量提供了新的指導(dǎo)思路。