慢性心力衰竭與血管緊張素Ⅱ相關性分子機制研究進展

王靈冰 滕欣越 張瑞 毛露 綜述 陳艾東 審校

(1.南京醫科大學，江蘇南京211166；2.東南大學，江蘇南京210096)

慢性心力衰竭(chronic heart failure,CHF)發病后治療效果不理想，患者生存質量大幅度下降，已成為迫切需要解決的關鍵問題。隨著對CHF的深入研究發現其與血管緊張素Ⅱ(angiotensinⅡ,AngⅡ)存在著十分緊密的聯系。近期，國內外大量研究表明AngⅡ通過蛋白激酶C(protein kinase C,PKC)、磷脂酶C(phospholipase C,PLC)、核因子κB(NF-κB)、醛固酮等，引起心肌細胞重構、心臟負荷加重、冠狀動脈內皮細胞重塑、鈉水潴留等，最終導致并不斷加重了CHF[1-4]。現將對二者的聯系及其相關機制，做一詳細闡述，找出其中聯系的分子機制，旨在為CHF梳理出新的治療方法和靶點。

1 CHF

CHF是由于各種原因導致心臟在結構或者功能上的異常，使心臟在收縮期及舒張期的射血能力和充盈能力受到損害而引起一系列臨床上復雜癥狀的綜合征[2-4]。往往CHF是疾病的終末期階段。且據CHF的流行病學的相關研究[1]表明，國外CHF的發生率顯著增加；而在中國，CHF的發病率呈現北方較高、城市較高、女性較高的現象，CHF越來越引起人們的重視。

2 AngⅡ

血管緊張素為腎素-血管緊張素系統最重要的一部分，是一種可以引起血管收縮、血壓上升的一種肽類激素[5]。同時腎素在血管緊張素的合成中具有酶類作用，也有十分重要的意義。肝臟合成并釋放出血管緊張素原后，血管緊張素原與腎素結合后會釋放一個十肽類的AngⅠ，然后在血管緊張素轉換酶(angiotensin converting enzyme,ACE)的作用下水解為八肽的AngⅡ，按照如此的機制，在不同酶的水解下會形成其他血管緊張素家族成員。 血管緊張素包括AngⅠ、AngⅡ、AngⅢ、AngⅣ及Ang(1～7)等。其他家族成員如AngⅢ及AngⅣ與AngⅡ作用相似但活性稍弱,相反的Ang(1～7)由AngⅠ、AngⅡ在ACE2的作用下分解產生，具有抑制血管平滑肌增殖和使血管擴張的作用[6]。AngⅡ和其受體結合可以引起相應受體所介導的心肌重構、肥大、纖維化等效應最終加重心力衰竭，本文將對這方面的效應和相關機制做系統探討。

AngⅡ 的受體有三種，分別為AngⅡ1型受體(angiotensinⅡ type 1 recepter,AT1)、AngⅡ2型受體(angiotensin Ⅱ type 2 receptor,AT2)和非特性型Ang受體。而AT1受體包括AT1a、ATIb兩種。其中，AT1a主要分布在心肌及血管，而AT1b主要分布在腎上腺及垂體，兩類AT1結構功能相似，當其與AngⅡ結合后均可加速心血管平滑肌的收縮，也促進心肌、血管平滑肌細胞增殖造成心血管結構的重塑，同時又通過促進醛固酮的釋放增加鈉的重吸收等[7]，引起全身血流量的增加即回心血量的增加，從而影響到心臟后負荷。AT2在胎兒中表達較多，主要分布在胎兒體內，具有拮抗AT1的作用，在維護水鹽平衡及血壓穩定方面具有重要作用，但AT2在成人體中表達較少。對于上述的非特性型Ang受體可與Ang及Ang(1～7)結合，抑制細胞增殖[8]。AngⅡ與AT1受體結合后有強大的促進心臟結構重塑等作用。當與AT2受體結合后有較弱的抑制并拮抗AT1受體，但具體機制現在仍不明確。由此根據激活受體的不同，其產生的作用效應不同，可發現與 CHF加重相關的主要受體為AT1受體，臨床上阻斷AT1受體，CHF的相關癥狀和體征可以得到很好的緩解。

3 AngⅡ與CHF的相關性

3.1 AngⅡ→PKC→腫瘤壞死因子引起心肌細胞重構

CHF 是器質性心臟疾病終末期表現，心臟結構重塑是CHF中重要的病理生理階段，對CHF的發生有很大的作用，可作為臨床上治療CHF重要的抑制途徑之一。而心臟結構重塑是心肌細胞凋亡、心肌細胞肥大和心肌細胞纖維化共同作用引起血管平滑肌細胞增殖的結果。其中的作用機制可細化為三個信號通路的傳導。AngⅡ首先通過激活PKC，接著由PKC通過NF-κB而增加腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor,TNF)表達，最后通過TNF作用于心肌細胞引起心肌細胞的重構效應[9-11]。

TNF通過在最初抑制離子移變效應、減少內質網向細胞質中的Ca2+釋放、減少心肌β腎上腺素能受體的數量或者在心肌細胞腺嘌呤核苷酸(adenosine triphosphate,ATP)合成通路中使得線粒體的電子傳遞鏈解偶聯從而導致心肌肥厚、心肌細胞凋亡、膠原沉著和心肌細胞纖維化，最終減弱心臟收縮力，引起心肌細胞重構導致CHF。同時，TNF還抑制心肌細胞的代償機制，使其朝著CHF方向發展[12]。

3.2 AngⅡ→G蛋白→PLC→ Ca2+超載加重心臟負擔

在CHF的進程中，AT1受體在CHF的進程中發揮了重要作用，AT1受體作為一種G蛋白偶聯受體，在與AngⅡ結合后，其通過在細胞膜內與G蛋白相連的羧基末端，激活G蛋白，開始誘發細胞內特定的信號通路[7]。細胞膜上被激活的G蛋白可進一步激活細胞膜內的PLC[13]。PLC 被激活后，可使細胞內的磷脂酰肌醇二磷酸分裂形成二酰基甘油和三磷酸肌醇。而三磷酸肌醇又作用于三磷酸肌醇受體，使細胞膜及內質網上的Ca2+通道激活，細胞內Ca2+濃度迅速上升，造成心肌細胞鈣超載，進而引起心急收縮力增強、傳導加快和心率加快，這一效應對CHF來說非常危險。此外，細胞內Ca2+及二酰基甘油共同作用，使得PKC被激活，進一步加重了心肌細胞的重構。

3.3 AngⅡ→PKC→NF-κB→引起冠狀動脈內皮系統重塑

AngⅡ通過PKC-β→細胞外調節蛋白激酶(extracellular regulated protein kinases,ERK1/2)→NF-κB信號通路途徑，或者PKC-α→ERK→過氧化物酶體增殖物激活受體γ→NF-κB信號通路途徑，最終激活心肌細胞或者血管平滑肌細胞中的NF-κB信號因子[14]。從而造成冠狀動脈血管內皮細胞的重塑，最終造成心肌細胞缺血缺氧加重，使得CHF進一步惡化。NF-κB除了是免疫系統的重要信號因子[15]之外，還是調控細胞生存和凋亡的重要信號因子[16]。其可致心肌纖維化、心肌肥厚，最終可致CHF[17-21]。

實則，NF-κB/Rel家族有五位成員：核因子活化B細胞κ輕鏈增強子3(NF-κB3);relA蛋白；結構蛋白65(p65)、NF-κB1；p50、NF-κB2；p52、RelC蛋白(c-Rel)及RelB蛋白。而此五位家族成員可分為兩類：Ⅰ族亞單位、Ⅱ族亞單位。其中Ⅱ族亞單位由p65、c-Rel及 RelB組成；并且，p65及 c-Rel在羧基末端包含反式激活域可以激活轉錄機制。其中，c-Rel可激活轉錄因子、核轉錄因子-肌細胞增強因子2A(Mef2A)、Mef2C、Mef2D、Gata結合蛋白4、Tbx轉錄因子5及Tbx轉錄因子20，進而增加TNF基因的轉錄，增加TNF mRNA的含量，促進心肌細胞內TNF的生物合成[22]，這一過程又引起心肌細胞重構。

3.4 AngⅡ→醛固酮→Na+-K+-ATP酶→鈉水潴留加重CHF

AngⅡ可以激動腎上腺皮質上的AT1受體，與引起血管收縮同樣的機制，激活腎上腺皮質球狀帶上的鈣離子通道，從而促進球狀帶細胞中醛固酮的生成和釋放。當醛固酮作用于遠曲小管和集合管時，通過激活內皮細胞上鹽皮質激素受體，并結合形成二聚體，從而調節mRNA轉錄,增加Na+-K+-ATP酶活性，促進Na+的重新收，K+的排泄[23]。當醛固酮過多釋放后從而會引起鈉水潴留，回心血量也因此增加，最終引起了心室容積的擴容及室壁張力的增加，心肌耗氧量增強，長時間的失代償后會引起CHF，目前臨床上較多的應用對此機制的抑制。

4 展望

對于CHF的治療，以往多用血管緊張素轉換酶抑制劑(angiotensin converting enzyme inhibitor,ACEI)，但由于臨床的大量應用可知其有較為嚴重的不良反應如作用于AngⅡ的ACEI同時抑制緩激肽的降解，使得前列腺素、P物質及其代謝產物在體內集聚而引起干咳、血管神經性水腫等。為避免保存緩激肽的活性，同時更徹底的抑制AngⅡ的作用現在多用AT1受體的阻滯劑如：氯沙坦、纈沙坦[24-25]等來治療CHF。其相比于ACEI不良反應已減輕許多，但仍由于其治療量的難以確定，過多的抑制醛固酮的釋放，使得鉀離子過多的集聚，導致電解質紊亂，如高鉀血癥。同時也由于過度的舒張血管，使得平均動脈壓降低，引起直立性低血壓[26]及腎功能不全甚至引起腎細胞癌[27]等不良反應。為避免上述的不良反應，在本篇綜述中大篇幅的闡述了AngⅡ引起心肌血管重構的作用機制，對于其中的信號傳導通路的抑制，例如對PKC、PLC、NF-kB、TNF等信號通路的特異性抑制，可有針對性地阻止心肌細胞重構、凋亡、纖維化、肥大、鈣超載、冠狀動脈內皮重塑等效應，可成為臨床上靶向治療CHF的新方向和新途徑。