腎交感神經射頻導管消融術在心力衰竭治療中的應用

張曼麗 綜述 吳強,2 審校

(1.貴州醫科大學研究生院，貴州貴陽550004；2.貴州省人民醫院心內科，貴州貴陽550004)

1 心力衰竭的現狀

心力衰竭是指心功能的異常導致心臟泵血功能的衰竭，導致泵血量低于滿足組織代謝所需的正常血量的一個病理生理狀態[1]。心力衰竭的癥狀包括呼吸困難、疲勞和運動耐量的受限，通常還包括相伴的體液潴留[2]。 在中國，心血管疾病是導致患者死亡的一個主要原因，占所有病因導致的死亡人數的40%[3]。根據近幾十年的數據統計，隨著壽命延長、診斷意識增強以及肥胖、糖尿病、高血壓和心房顫動等心血管疾病的發病率增加，越來越多的人有罹患心力衰竭的危險，以及隨著急性心肌梗死和心臟瓣膜病的存活率的提高，心力衰竭的發病率仍然在不斷的上升[4]。據估計，在40歲以上的人群中大約有20%的人會罹患心力衰竭[2]。心力衰竭目前尚不能根治，不僅增加患者的住院率和致死率，而且還大大的降低患者的生活質量和臟器功能，已經成為一個重要的公共衛生問題，這也突出了治療心力衰竭的重要性[1]。

2 腎臟交感神經射頻導管消融術在心血管系統疾病中的應用

腎臟交感神經射頻導管消融術(RDN)一開始被人關注，是因其能有效降低頑固性高血壓患者的血壓，而且不會帶來長期并發癥[5-6]。RDN是一種微創的治療手段，在過去的十年中，已經被廣泛應用于高血壓患者的治療，尤其是頑固性高血壓[7]。近年來，關于RDN的其他用途也被廣泛研究[8]。RDN可以阻斷腎交感神經，抑制交感神經系統的激活和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(renin-angiotensin-aldosterone system,RAAS)，因而被認為是治療心力衰竭的一種可行的方法[9-10]。一系列的研究已經證明RDN能顯著改善心力衰竭動物模型和患者的預后[11-12]。所有這些研究都表明RDN是一種可行的、安全的、有效的治療心力衰竭的方法。近年來的一些研究表明，RDN可能在心血管疾病如心力衰竭和心房顫動的治療有很大的潛力，甚至超越了對血壓的影響[13]。

3 交感神經活動在心力衰竭進展中的作用

全世界有超過1億人患有心力衰竭，這給全世界的醫療保健系統帶來了沉重的負擔[14]，而以往的實驗研究證實，交感神經系統的慢性過度激活是導致慢性心力衰竭進展的主要病理生理機制之一[2]。交感神經過度活躍是心力衰竭發生發展的一個重要因素，與心力衰竭的嚴重程度和預后有直接關系[7]。心力衰竭時的交感神經激活最初是一種血流動力學適應，以補償心排血量減少，并對心力衰竭患者提供肌力支持，增加心搏量和外周血管收縮以維持平均動脈灌注壓[2]。這種適應還包括由于傳出腎交感神經活性的激活繼發導致的鈉和液體潴留、RAAS的激活，進一步增加循環血量，從而增加心搏量[8]。雖然神經內分泌激活維持心排血量在最初是有益的，但這些系統的慢性激活會導致病理性心肌重構和心力衰竭的惡化。長期的交感神經活性增加會導致心肌的β腎上腺素能受體功能下調甚至是脫敏，從而使心肌對兒茶酚胺的敏感性降低、心肌細胞損傷以及室性心律失常的傾向，進而降低心室收縮力。慢性激活的RAAS導致血液中血管緊張素Ⅱ和醛固酮水平持續升高，啟動病理過程，包括心肌細胞肥大和間質纖維化，兩者都是病理性心室重構的特征[15]。而這種交感神經系統的過度激活與慢性心力衰竭患者的預后和死亡率息息相關[16]。因此任何可以抑制交感神經興奮的治療方法都有可能是治療心力衰竭的有效方法[3，14]。而交感神經抑制藥物(如：β受體阻滯劑、血管緊張素轉換酶抑制劑)治療心力衰竭的有益效果與這一觀點一致[1]。近幾年由于射頻導管消融技術的成熟，RDN越來越多的應用于慢性心力衰竭的治療中，相關的實驗動物學研究及臨床試驗研究證據證實了RDN治療心力衰竭的有效性。

4 RDN治療心力衰竭的實驗室研究

4.1 RDN可抑制RAAS改善心力衰竭

多個實驗室在不同的動物心力衰竭模型上都觀察到去腎神經對心功能的有益作用[17]。Zheng等[14]通過應用心肌梗死心力衰竭大鼠模型在實驗中證實了RDN對心力衰竭可能的有益影響，通過對實驗小鼠行左冠狀動脈結扎作為心力衰竭造模手段。實驗動物學研究表明：首先，在一段時間的慢性心力衰竭后，在經過RDN處理的心力衰竭小鼠中，用同等劑量的異丙腎上腺素的刺激下，心臟的收縮功能較未經過RDN處理的心力衰竭小鼠明顯提升，原因是由于腎失神經支配可以通過增強心臟內β受體的數量及功能，增強心臟的收縮力和心臟對異丙腎上腺素的刺激反應。其次，研究還表明，心力衰竭大鼠與正常大鼠相比，腦鈉肽(brain natriuretic peptide,BNP)水平較高，而RDN后的心力衰竭小鼠的BNP水平降低到了正常范圍內。BNP在心室伸展和壓力超負荷時會迅速的合成，BNP的水平增加表明心肌失代償，而降低水平則意味著心臟功能的改善。最后，在心力衰竭狀態的進展中，持續性缺血和炎癥會導致細胞外基質的形成和膠原含量增加。RDN可減少小鼠心肌梗死區域的膠原沉積量，這也表明了RDN可能在抑制心臟重塑的過程中也發揮了重要作用，在心力衰竭進程中對心肌起到了保護作用。這可能是由于RDN減少了交感神經和RAAS的活動，進而阻止了心肌重構[15]。同時，心力衰竭時繼發導致的腎功能受損和隨之而來的流體滯留也是晚期充血性心力衰竭的特點。RDN繼發性降低交感神經對腎臟的脈管系統的激活，進一步減少腎臟血管的收縮，保證了腎臟的血液供應。RDN后會增加腎臟對鈉離子及水的排泄量，進而減少血容量。緩解由于心力衰竭導致腎功能不全帶來的體液潴留(心腎綜合征)是慢性充血性心力衰竭的一般治療重點。

4.2 RDN可抑制心肌細胞重構

為探討RDN對缺血性心力衰竭模型心房的電重構和結構重構的影響， Yamada等[16]通過實驗提出RDN顯著抑制了心房重構、心臟交感神經系統的激活、腎兒茶酚胺的升高、心房顫動的發生。并提出可能的機制是由于缺血性心力衰竭可誘導心房結構和電離子通道發生重構，從而誘導心房顫動的發生。RDN可以減弱梗死心肌中的交感神經活動以及減低腎組織中兒茶酚胺濃度，從而進一步抑制RAAS。除此之外還可通過激活PI3K/AKT/eNOS信號通路來調控心房節律性，這可能會減少心肌梗死后心力衰竭的心房顫動的發生率。

4.3 RDN可減少心肌細胞凋亡

Yao和Wang等[3,9]以小鼠作為研究對象，通過研究發現在腎去神經術的大鼠血漿中血管緊張素Ⅱ和醛固酮的表達水平分別與慢性心力衰竭的假手術組大鼠相比明顯減少。此外，為了研究RDN對心肌細胞凋亡的影響，還建立了異丙腎上腺素誘導的心力衰竭大鼠模型，并檢測了相關的凋亡相關因子的表達變化。結果表明，RDN在mRNA和蛋白水平上明顯抑制凋亡相關因子的表達，這些檢查結果表明RDN可以有效降低心力衰竭后心肌細胞凋亡同時改善心力衰竭大鼠心肌重構。由于去甲腎上腺素和血管緊張素Ⅱ是心肌細胞凋亡的兩個重要因素，RDN可能通過抑制去甲腎上腺素和血管緊張素Ⅱ的釋放來達到抑制心肌細胞凋亡的作用。腎交感神經激活導致增加去甲腎上腺素的釋放,進一步通過血管緊張素Ⅱ的釋放,誘導心肌細胞凋亡，與此同時，還可以通過調節p53和哺乳動物的轉錄因子(NF)-κB家族的表達發揮相同的作用。腎去交感神經術可抑制腎交感神經的激活,從而衰減p53、腫瘤壞死因子-α、NF-κB、caspase-2、caspase-3的表達水平，進而抑制心肌細胞凋亡。

5 RDN治療心力衰竭的臨床研究

相關的臨床研究結果表明，RDN可以改善心臟功能，這可能與抑制心腎纖維化的發生有關。這些研究都表明RDN是治療心力衰竭可行、安全、有效的方法。對于早晚期的心力衰竭均有治療效果，尤其是對于早期的心力衰竭。Geng等[18]進行了一項研究是多中心、前瞻性、非隨機臨床試驗評估RDN對心力衰竭患者的影響。在17例心功能為Ⅱ～Ⅳ級(NYHA分級)、左室射血分數≤40%、心力衰竭至少進行大于6個月的規范化治療、半年以上心力衰竭史的患者實施了RDN，并根據患者的心力衰竭持續時間將觀察者分為兩組，早期心力衰竭組(心力衰竭時間≤3年)、晚期心力衰竭組(心力衰竭時間>3年)。并且在行RND前對所有患者都進行了一個全面的臨床評估，評估指標包括癥狀、辦公室血壓、實驗室檢查結果、心電圖、動態心電圖、超聲心動圖和計算機斷層動脈造影。進行定期隨訪這17例記錄RDN相關并發癥及過程的影響。實驗表明，除了經典的交感神經過度刺激、炎癥在心力衰竭的進展也起著關鍵的作用。高水平的炎癥標志物(如C反應蛋白、轉化生長因子成為心力衰竭的獨立危險因素,這也與心臟事件有關。實驗觀察到在后續12個月的隨訪觀察中，研究的患者體內的腫瘤壞死因子、C反應蛋白的水平也有顯著的降低，以前的研究顯示RDN可以明顯在自發性高血壓大鼠左室肥厚進展的延遲，這可能與降低炎癥因子的表達有關。同時，通過對比早期與晚期心力衰竭患者的觀察指標發現，早期的心力衰竭患者在RDN后更有利于改善心功能，炎癥標志物的減少也更加明顯。交感神經過度激活和心肌纖維化是心力衰竭發生發展的關鍵因素，隨著心力衰竭的進展，更多的左心室的心肌重構使心臟的結構發生改變，進而導致心力衰竭的惡化。RDN干擾交感神經系統的過度激活與心肌纖維化可以穩定和/或逆轉心肌重構、改善心功能[10-12]。同時發現觀察者的辦公室血壓在手術前不高，術后12個月后再次檢測觀察者的血壓，較手術前變化不大，且患者在RDN手術后也未發生過體位性低血壓等相關的不良事件，這也證實了RDN在顯著改善心力衰竭患者心功能的同時，對血流動力學和腎功能的影響不大[15]。RDN治療心力衰竭患者并且不會顯著降低血壓，這是一個重要的安全考慮，因為大多數心力衰竭患者血壓正常[19]，這也證明了它的安全性。

6 展望

通過近年來的相關研究，可以了解到RDN對于心血管系統疾病的治療，不僅僅只局限于頑固性高血壓，其在心力衰竭、心律失常等多種心血管疾病中也能發揮作用[20]。而以往的研究也證實，RDN能安全有效地改善頑固性高血壓患者的血壓，并且無術后長期并發癥[5-6]。腎交感神經激活是心力衰竭和高血壓的共同病理生理通道，而腎臟交感神經的激活在心力衰竭發病中起到關鍵作用。腎交感神經激活后，腎臟傳入神經可誘導心臟、腎臟、中樞、骨骼肌和其他多器官交感神經激活[21]，從而增加去甲腎上腺素釋放和RAAS激活，促進心肌重構的進程。RDN療法不僅在治療頑固性高血壓有顯著的療效，同時也給其他心血管疾病的治療帶來了新的希望；但是使用RDN治療心力衰竭仍是一種新方法，目前只有少數住院患者接受該治療，同時接受長期隨訪觀察的患者更少。大多數的研究都是基于實驗動物的研究，該方法是否適用于心力衰竭患者，還需要更多的臨床試驗支持，RDN是一種很有前途的心力衰竭治療的新技術，但更長期的研究和臨床證據是必要的。