Omecamtiv Mecarbil在心力衰竭治療中的研究進展

王燦 韋利穆 董小英 綜述 富路 審校

(哈爾濱醫科大學附屬第一醫院心血管內科三病房，黑龍江哈爾濱150001)

常見類型的收縮性心力衰竭與左心室功能不全有關，心肌收縮力下降是導致心力衰竭伴射血分數下降的潛在病理學變化[1-4]。目前治療心力衰竭的藥物主要包含以下幾類：(1)神經內分泌阻滯劑，這類藥物主要包括β腎上腺素能受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑、血管緊張素轉換酶抑制劑、血管緊張素受體阻滯劑、血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑以及鹽皮質激素受體阻滯劑等。其作用特點包括改善神經內分泌異常，阻斷交感神經興奮、減少心室重構、降低外周血管阻力，減少心臟的后負荷及阻斷進一步的惡性循環，但這類藥物并不能從根本上改善心肌收縮力不足的狀況，存在一定的局限性[5-6]。(2)正性肌力藥物，包括β腎上腺素能受體激動劑、強心苷、磷酸二酯酶抑制劑及鈣敏化劑等。這些藥物由于可引起心肌細胞內Ca2+濃度變化，在增強心肌收縮的同時易引起心律失常、心率加快、心肌耗氧量增加等副作用，并不能夠改善預后、降低死亡率[7-10]。

與間接心臟正性肌力藥物改變細胞內鈣離子濃度的途徑不同，Omecamtiv Mecarbil(CK-1827452，OM)是一種新型的直接心肌肌球蛋白激動劑，具有心臟選擇性，可直接作用于心肌細胞內肌節蛋白，增加心力衰竭患者左心室收縮功能，而不會引起鈣瞬變導致不良作用。現就Omecamtiv Mecarbil在心力衰竭治療中的研究進展做一綜述。

1 Omecamtiv Mecarbil的生物學特性

Omecamtiv Mecarbil的分子式：C20H24FN5O3，相對分子質量：401.43，Omecamtiv Mecarbil是心肌肌球蛋白S1結構域的特異性變構激活劑，其作用機制是直接改變肌球蛋白跨橋循環，通過加速S1結構域中肌動蛋白依賴的Pi釋放，從而增加弱肌動蛋白結合狀態向強肌動蛋白結合狀態的轉變速率(EC50=2.3 μM)加速肌動蛋白-肌球蛋白循環，進而增加與肌動蛋白相互作用的肌球蛋白頭部的數量[5]。在每個心動周期中，只有一小部分肌球蛋白球頭部與肌動蛋白相互作用，因此增加的肌球蛋白頭部會產生更強的心肌收縮力[8]。

2 Omecamtiv Mecarbil的臨床前研究

Shen等[6]研究了Omecamtiv Mecarbil對心臟衰竭犬模型中心臟功能和氧需求的影響。在心肌梗死-心力衰竭犬模型中，發現Omecamtiv Mecarbil 24 d靜脈內輸注0.25 mg/(kg·h)可以顯著改善左心室功能，與對照組相比，Omecamtiv Mecarbil干預組心室收縮期射血時間增加(26±2.9)%，心排血量增加(22±2.8)%，每搏輸出量增加(44±6.5)%，而心肌耗氧量無顯著變化。另外Omecamtiv Mecarbil的輸注還可降低心率、總外周血管阻力和負荷壓力(平均左房壓力和左室舒張末期壓力)。在整個灌注過程中，心臟功能的改善是持續的。與兒茶酚胺不同的是，Omecamtiv Mecarbil輸注在心臟收縮壓、左室內壓上升速率、心肌耗氧量和對藥物的敏感性方面與基線相比沒有改變[11-12]。在慢性主動脈縮窄所致心肌肥厚犬模型中，證實了Omecamtiv Mecarbil對心臟功能有同樣的有益作用。由Malik等[8]進行的Sprague-Dawley大鼠和比格犬的臨床前研究顯示Omecamtiv Mecarbil在兩種動物物種中都產生了顯著的劑量和濃度依賴性心臟收縮力增強作用。以0.5 mg/(kg·h)的劑量給藥，15 min后，由于心肌收縮力、短軸縮短率和收縮射血時間的增加，室壁厚度也隨之增加，同Shen等[6]在心臟衰竭模型研究中所顯示的結果一致。

與之前研究結果相矛盾，Bakkehaug等[13]的研究表明Omecamtiv Mecarbil可增加心肌耗氧量，并通過影響靜息肌球蛋白ATP酶活性降低心臟效率。左冠狀動脈閉塞所致缺血后左心功能不全豬模型中，給予相同劑量Omecamtiv Mecarbil治療，結果顯示，對照組與缺血組收縮期射血時間和射血分數均增加，但兩組在無負荷期心肌耗氧量分別增加31%和23%，在收縮期分別增加了63%和46%，使用肌球蛋白ATP酶抑制劑可以消除增加的心肌耗氧量。該研究表明，Omecamtiv Mecarbil導致心肌中顯著的氧耗量增加，而不依賴于神經體液因子。氧氣的浪費可以通過降低收縮效率和增加非收縮肌肉能量消耗來解釋，可能由靜息肌球蛋白ATP酶活性過高所介導。而Teerlink等[14]認為該實驗方法存在眾多缺陷，首先，在Omecamtiv Mecarbil給藥前和給藥后直接測量的心肌耗氧量沒有顯著的統計學差異；其次，實驗結論的得出缺少相應關鍵的安慰劑對照組；再者，Omecamtiv Mecarbil增加靜息肌球蛋白ATP酶活性的結論與Omecamtiv Mecarbil抑制純化系統中非肌動蛋白依賴性肌球蛋白ATP酶活性相矛盾[7,15]；最后，作者在藥物使用劑量中也自我矛盾。鑒于實驗設計的缺陷和缺乏必要的控制，無法充分證實其提出的假設，因此，尚不能得出Omecamtiv Mecarbil可增加心肌耗氧量的結論。

3 Omecamtiv Mecarbil的臨床研究

3.1 Ι期臨床研究

為明確人體最高耐受劑量，研究藥代動力學和藥效學并確定其安全性,Omecamtiv Mecarbil的首次人體研究招募了34例健康的年輕男性，并按藥物濃度梯度在6 h內連續靜脈輸注，結果顯示最大劑量為0.5 mg/(kg·h)時是可耐受的，也有部分患者耐受0.625 mg/(kg·h)，平均清除半衰期為17.1～21.0 h，清除率為132～207 mL/(h·kg)，平均分布體積為3.7～5.2 L/kg。并且Omecamtiv Mecarbil呈劑量依賴性增加收縮射血時間，提高每搏輸出量和左室射血分數。Omecamtiv Mecarbil還降低了心室大小，并隨著左心房收縮功能的增加，超聲心動圖的舒張功能參數也發生了變化[16]。

另一項隨機、開放、交叉研究中，確定了Omecamtiv Mecarbil速釋制劑和改良釋放制劑的生物利用度及血藥濃度。與25 mg Omecamtiv Mecarbil在30 min后產生262 ng/mL最大血藥濃度的速釋制劑相比，各種改良釋放制劑使用后2～10 h產生34～78 ng/mL的最大血漿濃度，所有制劑的血漿半衰期相似。大多數口服制劑的相對生物利用度超過75%。約82% Omecamtiv Mecarbil與血漿蛋白相結合，并且主要通過脫氨基甲酰化代謝，而其中經肝細胞色素P450 3A4和2D6代謝較少[17]。Omecamtiv Mecarbil單次給藥后，8%的未修飾化合物經尿液中排泄，直至14 d后，顯示出廣泛的代謝，然而多項臨床前和臨床研究已經證明在停止給藥后24 d機體即恢復正常生理學功能[16-18]。

3.2 Π期臨床研究

Ⅱ期臨床研究的目的是建立新型制劑的劑量和濃度反應關系，以及確定在預期患者人群中作為口服和靜脈注射劑的安全性和耐受性。

在一項雙盲、安慰劑對照、交叉試驗中，研究靜脈輸注Omecamtiv Mecarbil 2 h、24 h或72 h對有穩定性心力衰竭和左心室收縮功能障礙患者的影響。Omecamtiv Mecarbil組左心室射血時間(從基線增加到80 ms)和每搏輸出量(最高為9.7 mL)增加，心率出現小幅降低(最高可達2.7次/min)。而較高的血漿濃度與收縮壓降低(>500 ng/mL,P=0.002 6)和舒張末期容積減少(16 mL,P=0.009 6)有關，隨著輸液持續時間的延長，這些變化會更明顯,并且在更高血漿濃度下有兩例患者出現心肌缺血現象(血漿濃度大約為1 750 ng/mL和1 350 ng/mL)。這項研究表明，在較廣泛的血漿濃度范圍內，Omecamtiv Mecarbil在穩定的心臟衰竭患者中具有很好的耐受性。血漿濃度在100～200 ng/mL即對心臟功能產生一定影響，達到400 ng/mL以上可改善每搏輸出量。而藥物血漿濃度超過1 200 ng/mL時部分患者可出現臨床不耐受[18]。

鑒于較高的血漿Omecamtiv Mecarbil濃度下可以觀察到心肌缺血的發生，研究人員評估了Omecamtiv Mecarbil在缺血性心肌病和心絞痛患者中的安全性和耐受性，在一項隨機、雙盲、安慰劑對照研究中，Omecamtiv Mecarbil和安慰劑治療患者的總體不良事件相似。其中，Omecamtiv Mecarbil組中一例患者在他的基線和治療過程中均出現了無法承受的心絞痛，該患者最大血藥濃度為651 ng/mL,經皮冠脈介入術后患者的心肌肌鈣蛋白I(cTnI)升高至2.45 ng/mL，心電圖變化與心肌梗死一致。另外兩例接受Omecamtiv Mecarbil的患者在無任何心臟缺血臨床癥狀的情況下，cTnI升高到0.13 ng/mL和1.1 ng/mL。雖然研究的患者相對較少，但考慮到在研究中出現的任何不良事件的罕見性，在易于誘導缺血的人群中，Omecamtiv Mecarbil的整體安全性得到了支持[19]。

在一項前瞻性Ⅱ期臨床研究中，Teerlink等[20]評估了Omecamtiv Mecarbil在急性心力衰竭(acute heart failure,AHF)患者中的藥代動力學、藥效學、耐受性、安全性和有效性。至隨訪終點，在606例因急性心力衰竭入院的患者中，Omecamtiv Mecarbil并沒有實現緩解呼吸困難的主要終點；但是高劑量Omecamtiv Mecarbil組在給藥48 h和5 d時出現了明顯呼吸困難改善。左室收縮時間和收縮末期容積均顯示出與血漿濃度相關的升高。Omecamtiv Mecarbil組的不良事件與安慰劑組相似，未增加室性或室上性快速性心律失常的發生率。與安慰劑組相比，Omecamtiv Mecarbil組患者cTnI輕度升高(48 h,0.004 ng/mL)，但與Omecamtiv Mecarbil濃度無明顯關系。該研究表明，在急性心力衰竭患者中，Omecamtiv Mecarbil靜脈內給藥雖未達到改善呼吸困難的主要終點，但其耐受性良好，可提高心肌收縮時間，且高劑量組可能改善呼吸困難，可用于急性心力衰竭患者增強心肌收縮的緊急治療。

Teerlink等[21]進一步研究了Omecamtiv Mecarbil口服制劑的藥代動力學和對心力衰竭患者心臟功能和結構的影響。結果顯示，與安慰劑組相比，藥代動力學滴定組患者的收縮期射血時間和每搏輸出量增加，左室直徑和體積、血漿氨基末端腦鈉肽前體濃度及心率降低。這些對心臟功能的影響與早期臨床前期[6-7]和臨床研究[16,18,20]中短期靜脈注射Omecamtiv Mecarbil的效果相似。未見心動過速、低血壓、房性或室性心律失常及心肌缺血或梗塞的發作增加。雖然安全性評估受到小樣本量的限制，但本研究中臨床不良事件的發生率在安慰劑組和Omecamtiv Mecarbil組中相似，其中接受Omecamtiv Mecarbil治療的患者血漿cTnI濃度略有增加，但在停止給藥后即恢復到基線水平，該項研究表明Omecamtiv Mecarbil治療可能改善充血性心力衰竭患者的心室重構。

3.3 Ⅲ期臨床研究

目前尚未完成Omecamtiv Mecarbil的Ⅲ期臨床試驗。 然而，通過改善心力衰竭收縮性來降低心臟不良結局的全球方法(GALACTIC-HF;NCT02929329)目前正在招募患者。 GALACTIC-HF將招募大約8 000例年齡18～85歲男性或女性患者，有臨床癥狀(NYHAⅡ～Ⅳ)慢性心力衰竭，左室射血分數≤35%，目前或1年內因心力衰竭接受過緊急治療，并伴有利鈉肽升高。患者將被隨機分配并接受安慰劑或滴定劑量的Omecamtiv Mecarbil治療，每日兩次。 試驗的主要終點是心血管死亡或首次心力衰竭事件發生的時間，并將評估多個其他次要終點事件[22]。

4 小結

直接心肌肌球蛋白激活劑Omecamtiv Mecarbil代表一種新的治療方法，通過直接激活肌球蛋白來改善收縮性心力衰竭的心臟收縮力。如臨床前試驗所述，該藥增加收縮期射血時間而不影響心肌需氧量，細胞內鈣水平和左室內壓上升速率變化速度，從而潛在地避免了目前限制正性肌力藥物的幾種有害作用。在Ⅰ期和Ⅱ期臨床試驗中，Omecamtiv Mecarbil已顯示可改善健康志愿者和穩定性心力衰竭患者的心臟功能，而其所致收縮射血時間的增加和舒張時間的降低，可能導致心室充盈和冠狀動脈灌注受損，但Omecamtiv Mecarbil對其治療劑量范圍內的缺血性心肌病患者沒有不良影響。綜上，在收縮性心力衰竭患者的治療中，這種藥物前景是樂觀的，但仍需要進一步的研究來觀察這些有益效果是否有助于長期改善心力衰竭患者的臨床癥狀，提高生活質量，降低發病率、住院率和死亡率。