胱抑素C與心力衰竭關系的研究進展

劉滔 綜述 徐俊波, 吳鏡 汪漢 審校

(1.遵義醫學院，貴州遵義563003；2.成都市第三人民醫院心內科，四川成都610031)

心力衰竭是各種心臟疾病的終末階段,其發病率高、病死率高[1]，嚴重威脅人類健康。及早發現心力衰竭并進行有效的治療，降低其發病率和病死率就顯得尤為重要。因此，迫切需要找到更有意義的心力衰竭指標，以便在臨床上更好地判斷病情及評價治療效果。近年來研究發現，胱抑素C與心力衰竭的發生、發展和預后密切相關，可能是心力衰竭的獨立預測因子,現對胱抑素C與心力衰竭關系的研究進展做一綜述。

1 胱抑素C的生物學特性

胱抑素C是一種半胱氨酸蛋白酶抑制劑，人體內幾乎所有有核細胞均可表達，且分泌量較恒定，無組織特異性[2-3]。胱抑素C由122個氨基酸殘基組成，相對分子質量為1.3×104，能自由透過腎小球濾過膜[4]。胱抑素 C 的重要功能是抑制半胱氨酸蛋白酶活性；此外，胱抑素C通過影響中性粒細胞的遷移參與炎癥反應過程[5-6]。胱抑素C通過腎臟清除，在近曲小管完全被重吸收，重吸收后就完全分解代謝，不返回血液中，尿中僅微量排出[7]。

血清胱抑素C濃度與腎臟損害程度密切相關，是評價腎小球濾過功能靈敏且特異的指標，被認為是評價早期腎功能損害的一項敏感指標[8-9]。近年來，越來越多的研究證實胱抑素C與高血壓、冠心病、心力衰竭等心血管疾病密切相關。如有研究[10]通過檢測高血壓患者和健康人血清胱抑素C水平,發現高血壓各級別組的血清胱抑素C水平比健康組明顯升高,并且胱抑素C水平與高血壓級別呈正相關,即胱抑素C水平隨高血壓級別的升高而升高。國外一項胱抑素C與冠心病相關性的病例對照研究[11]發現，血清胱抑素C水平與第一次缺血性心血管事件顯著相關,提示胱抑素C可能參與了動脈粥樣硬化過程,在冠心病的發生、發展中起重要作用。

2 胱抑素C與心力衰竭的關系

2.1 病因及發病機制

學者們認為血清胱抑素C可能是通過以下3種機制參與心力衰竭的發生發展：(1)心室重構：現已明確心室重構是心力衰竭發生發展的基本病理機制，而血清胱抑素C可能參與了心力衰竭患者心室重構的過程[12]。研究表明，心室重構的病理機制不僅包括心肌肥厚、心肌細胞凋亡、間質纖維化，還包括細胞外基質的重塑[13]。心肌膠原合成與降解的失衡是心肌細胞外基質重塑的主要原因。胱抑素C作為一種半胱氨酸蛋白酶抑制劑，通過抑制內源性半胱氨酸蛋白酶活性，可以抑制彈性纖維的損傷，促進膠原纖維的降解，從而影響心室的重構[12]。(2)氧化應激：有研究發現胱抑素C水平與谷胱甘肽等氧化應激物水平呈正相關，推測血清胱抑素C可能參與了氧化應激的發生，介導心肌細胞的凋亡，從而促進心力衰竭的發生[14]。(3)炎癥反應機制：有研究表明血清胱抑素C水平與人體內超敏C反應蛋白、基質金屬蛋白酶9(MMP-9)等炎癥因子水平呈正相關[15]；此外，胱抑素C還能抑制中性粒細胞的遷移[5-6]，推測其可能通過參與炎癥反應促進心力衰竭的發生發展；但胱抑素 C 在心力衰竭發生發展中的確切作用機制目前仍不十分清楚，有待進一步深入研究。

2.2 診斷及嚴重程度的判斷

心力衰竭的診斷主要根據呼吸困難、頸靜脈怒張、肝腫大、低垂部位水腫、聽診聞及舒張期奔馬律等臨床表現，以及超聲心動圖、心電圖、腦鈉肽(BNP)、N末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)、有創血流動力學等輔助檢查[1]。心力衰竭的癥狀和體征特異性較差，超聲心動圖、X射線和有創血流動力學等輔助檢查也有一定的局限性，且受客觀條件制約。BNP和NT-proBNP是目前公認的診斷心力衰竭、判斷心力衰竭嚴重程度的重要指標，但由于BNP和NT-proBNP受較多因素影響，且一些患者的BNP和NT-proBNP水平與心力衰竭的嚴重程度并不成正比[16-17]，因此用BNP和NT-proBNP來早期診斷心力衰竭存在局限性。

為了早期發現心力衰竭和提高心力衰竭診斷的準確率，需尋找特異性更好、靈敏度更高的心力衰竭標志物。研究顯示，不同病因所致心力衰竭患者的血清胱抑素 C 水平無顯著差異，且血清胱抑素C與 NT-proBNP 呈正相關[18]。Matana等[19]研究發現，血清胱抑素C水平可用于心力衰竭的診斷和危險分層。國外一項納入4 384 例年齡≥65歲且既往無心力衰竭患者的研究[20]，通過測定血清胱抑素 C 水平，研究血清胱抑素 C 水平與心力衰竭之間的關系。該研究持續隨訪了8～9年，結果顯示，有17%的患者發生心力衰竭。通過校正人口統計學因素和心血管病危險因素后，在Cox比例風險回歸模型中，胱抑素C的序列五分位與心力衰竭風險增加具有相關性。胱抑素C可能是心力衰竭的一種新診斷指標，特別是對于嚴重的心力衰竭，并可作為 NT-proBNP 的重要補充。聯合胱抑素C的多指標檢測有可能提高心力衰竭診斷率，也為將來進一步研究指出了一個方向。

研究還發現，隨著心功能分級的增加，患者血清胱抑素C水平也隨之增加，表明胱抑素 C水平與心力衰竭的嚴重程度相關，提示可以將胱抑素C用來評估心力衰竭嚴重程度。王超權等[21]測定了87 例慢性心力衰竭患者的血清胱抑素C濃度，并記錄住院期間和出院3個月內的主要心血管事件、死亡率和再入院率。研究結果顯示，高水平胱抑素C組的心血管事件發生率、3個月死亡率和再入院率，都明顯高于正常血清胱抑素C組。國外一項研究[22]納入慢性心力衰竭患者80 例、健康體檢者(對照組)60 例，對慢性心力衰竭組進行NYHA心功能分級，測定兩組的血清胱抑素C水平；結果顯示，慢性心力衰竭組患者的血清胱抑素C水平明顯高于對照組，且血清胱抑素C水平隨著NYHA 心功能分級的升高而逐漸升高，由此可見，血清胱抑素C水平對評估慢性心力衰竭的嚴重程度有重要意義。

2.3 預后

研究者們近年來廣泛研究胱抑素C是否可用來評估心力衰竭患者的預后，一項持續隨訪6.5年，納入了279 例心力衰竭患者的研究發現，胱抑素C是心力衰竭死亡的較強預測因子[23]。隨后一項納入4 650例受試者的研究提出胱抑素C是預測心力衰竭發病率和死亡率的一個較好的風險指標[24]。另一項對老年心力衰竭患者隨訪了6年的前瞻性研究[25]發現，血清胱抑素C>1.30 mg/L 是預測老年心力衰竭患者1年內發生急性左心衰竭或死亡的重要指標之一，且血清胱抑素C的水平每增加0.35 mg/L，心力衰竭患者的死亡率就增加31%，該研究說明血清胱抑素C水平是一個獨立的心力衰竭死亡預測因子，可作為評估心力衰竭患者預后的一種新的指標。

有研究認為胱抑素C是評估心力衰竭預后的良好標志物[26]。在一項持續隨訪12個月，納入526例急性心力衰竭患者，研究終點為全因死亡率的前瞻性、多中心觀察研究[27]中，對胱抑素C和NT-proBNP進行連續檢測，對NT-proBNP濃度>900 pg/mL，血清肌酐<1.3 mg/dL(<115 μmol/L)的患者進行統計分析發現：在腎功能正常或輕微受損的急性心力衰竭患者中，胱抑素C在評估心力衰竭預后方面可能優于NT-proBNP；并且，該研究認為胱抑素C可能是評估腎功能正常或輕微受損的急性心力衰竭患者預后的首選生物標志物，而另一項研究[28]顯示，聯合檢測胱抑素C和NT-proBNP能更好地對心力衰竭患者進行嚴重程度危險分層及預測不良心血管事件，聯合檢測胱抑素C和NT-proBNP是預測急性心力衰竭患者預后的一個強有力的方法。

3 小結與展望

胱抑素C不僅是評價腎功能的良好指標，近年來越來越多的研究發現其與心力衰竭有著密切關系。隨著胱抑素C與心力衰竭關系研究的進一步深入，將為心力衰竭的發生發展機制、診斷、治療以及預后評價提供新的思路和新的前景。然而，胱抑素C與心力衰竭的關系相當復雜，兩者之間的確切關系有待進一步研究。