胱抑素C與心血管病風險新觀點

汪漢 綜述

(成都市心血管病研究所,四川成都610031)

胱抑素C是半胱氨酸蛋白酶抑制劑超家族中的一員，表達于有核細胞，分泌于體液，胱抑素C的作用主要分兩類[1]：抑制蛋白酶的活性以及其他作用。前者主要包含細胞內作用(細胞凋亡、抗原呈遞)以及細胞外作用(動脈粥樣硬化、腫瘤轉移以及病原侵襲)等方面；后者主要包括調節作用、淀粉樣變作用以及神經保護作用。在轉錄水平以及轉錄后水平上，胱抑素C被以下因素調節[1]：炎癥因子和病原體、生長因子以及甲狀腺激素、氧化應激以及理化損傷。因此，在正常個體，胱抑素C受吸煙、C反應蛋白、氧化應激以及艾滋病病毒感染影響而波動，對于存在腫瘤、炎癥性疾病、基因變異以及激素治療的人群，胱抑素C也隨之波動，最終導致心血管疾病、神經系統疾病乃至死亡。

在臨床上，胱抑素C常被作為血清肌酐的替代物評估腎臟功能[2]。然而，最近的研究顯示胱抑素C同時在轉錄水平及轉錄后水平受調控，并且通過多種機制影響機體病理進程，如腫瘤、艾滋病病毒感染、心血管疾病以及神經系統疾病[3]。其中，胱抑素C與心血管系統的關聯近年來尤為引人注目，本文主要闡述胱抑素C與心血管疾病的幾個廣受爭論的問題。

1 “升高”還是“降低”？

在心血管疾病之中，胱抑素C的水平是上升還是下降呢？目前的研究結果不一、爭論較大[4]。如前所述，胱抑素C受多個因素調控，這些因素錯綜復雜的糅合在一起，對胱抑素C水平起協同作用。

一般而言，較低水平的胱抑素C可能出現于較大的腹主動脈瘤、穩定的動脈粥樣硬化斑塊以及冠狀動脈擴張的患者；而較高水平的胱抑素C可能出現在卒中、心力衰竭、冠心病、外周血管疾病、急性冠脈綜合征、冠狀動脈粥樣硬化的早期階段、進展大的動脈粥樣硬化斑塊。上述觀點[4]似乎說明組織水平的胱抑素C是降低的，而循環中的胱抑素C是升高的；但事實并不完全如此。例如，在心肌梗死的不同階段，胱抑素C的水平可能會存在降低、正常以及升高三種狀態[5]。

如何理解胱抑素C的這種波動呢？首先，血清胱抑素C的波動應該反映胱抑素C分泌、消耗、纖維化以及未激活的一種狀態，而非僅僅體現腎臟功能的變化；其次，從目前的報道來看，低水平的胱抑素C傾向于靜態、未激活的病變，而高水平的胱抑素C則相反，例如在急性心肌梗死的不同階段，胱抑素C的過度消耗、升高隨之逐漸恢復正常正是一個典型的案例[5]。第三，胱抑素C基因的基因突變或等位基因在其中也起了重要作用[6]，因此，胱抑素C的升還是降必須要結合具體的病情以及基因情況，不能一概而論。

2 “無關”還是“有關”？

胱抑素C最主要作用是評估腎功能，相比血清肌酐，它受年齡、性別以及體重影響較小，部分研究認為因其可評估腎小球濾過率的微小變化而替代血清肌酐。大量研究闡明了胱抑素C與心血管疾病危險因素、心血管事件之間的關系；但是，也有部分研究得出了陰性的結果[7]。那么胱抑素C與心血管危險因素/事件到底是有關還是無關呢？

Parikh等[8]在一項3 241例受試者參加的橫斷面試驗中描述了胱抑素C與心血管疾病危險因素的關系，結果顯示胱抑素C與年齡、女性、體重指數、低水平的高密度脂蛋白膽固醇以及吸煙獨立相關；在無慢性腎病以及微量白蛋白陽性的亞組人群中，此結論仍然成立。這是Framingham研究的一個子研究，后續的研究也得出了類似的結果。此外，胱抑素C與冠心病、心肌梗死、心絞痛、卒中的多數研究也提示胱抑素C與這些心腦血管事件密切相關[9-11]。

預后方面，大部分研究也顯示胱抑素C可預測老年人群的心血管事件。胱抑素C對老年人群、無明顯臨床慢性腎病的老年人群、冠心病人群以及慢性腎病人群的心血管事件預測方面證據頗為豐富[12]。目前可以認為：胱抑素C可預測心血管事件。當然，更多的證據也顯示胱抑素C與心血管疾病死亡率、全因死亡率關系密切。

胱抑素C與心血管風險的關聯機制是什么呢？之前的研究主要是描述二者之間的聯系，而關于二者之間是否獨立于腎功能存在的研究結論不一，目前的證據提示：胱抑素C可能并不獨立影響結締組織疾病的動脈粥樣硬化，它對動脈粥樣硬化的作用或許通過腎功能得以實現；然而，腎功能也不能解釋所有的問題，至少，在結締組織疾病中該結果是陰性的[13]。迄今為止，仍然缺乏胱抑素C在完全正常的腎功能人群的研究。另外，炎癥可能是胱抑素C與心血管疾病之間的橋梁，事實上，盡管在一般人群中，二者之間聯系的研究結果存在沖突[4]；但是，對于結締組織疾病這種慢性低度炎癥疾病而言，胱抑素C獨立與炎癥分子相關[14]，因此，胱抑素C與心血管風險不僅相關，而且前者尚有一定的預測功能，二者之間的聯系可能與腎功能受損以及炎癥有關。

3 “因”還是“果”？

2016年，一項納入了16個隊列的、關于胱抑素C與心血管風險關聯的大規模試驗公布了結果[15]，結果表明：胱抑素C與冠心病、缺血性卒中以及心力衰竭有關；胱抑素C水平下降與rs91119等位基因密切相關，此現象解釋了不同觀察性研究中結果差異的2.8%，然而，研究并不支持胱抑素C與這些心血管事件的因果關系。因此，降低胱抑素C水平的藥物對于預防冠心病、缺血性卒中以及心力衰竭可能是無效的。該研究也存在一些缺陷，首先，研究選取的隊列存在異質性，此外，多因素分析中尚存在未被校正的一些因素，如腎功能、甲狀腺功能。

十余年來，至少有兩項前瞻性隊列研究探討胱抑素C與新發高血壓的關系[7,16]，結果表明新發高血壓與胱抑素C水平、年齡以及糖尿病密切相關。校正影響血壓的各個危險因素后，新發高血壓仍然與胱抑素C相關，大約胱抑素C每升高0.2 mg/L，高血壓發生率增長15%。當然，這兩個前瞻性研究也與上一個研究缺陷類似，另一方面，冠心病、缺血性卒中以及心力衰竭等多個心血管疾病的病情進展中，必然會涉及到病原侵襲、炎癥、氧化應激乃至理化損傷等過程，在這些過程中，胱抑素C的波動也是必然的。

因此，目前的研究結果并不支持胱抑素C是冠心病、缺血性卒中以及心力衰竭的獨立危險因素，個人更傾向于它是一個“標志物”；然而，與同型半胱氨酸類似，胱抑素C可能是高血壓的一個獨立危險因素。

總之，胱抑素C與心血管風險之間存疑不少，必須肯定，胱抑素C與心血管危險因素和事件有關，但因果關系未定；胱抑素C濃度是升高還是下降，必須視具體情況而定。