伊伐布雷定在心血管疾病中的最新應用進展

張明卜 郭晨 李敏 呂永會 綜述 王志祿 審校

(蘭州大學第一醫院心血管內科，甘肅蘭州730000)

在心血管疾病中，心率過快與心血管不良事件密切相關，心率可作為心血管疾病治療療效及預后的生物學指標[1]。因此，有效控制心率是臨床實踐中很重要的問題，現對竇房結起搏電流抑制劑伊伐布雷定(ivabradine，IVA)在心血管疾病中的應用進展予以綜述。

1 IVA的作用機制

IVA是一種單純降低心率的藥物，通過特異性和選擇性地抑制超極化激活的環核苷酸門控通道(HCN)-4，抑制起搏If電流產生，從而控制竇房結舒張期自動去極化速率而降低心率，無負性肌力和負性傳導效應，對血流動力學影響較小[2]。

2 IVA在心力衰竭中的應用

2.1 在慢性心力衰竭中的應用

2.1.1 射血分數下降的心力衰竭

SHFIT研究納入左室射血分數(LVEF)<35%，NYHA分級Ⅱ～Ⅳ級，心率>70次/min，1年有1次或以上因心力衰竭住院病史的6 558例慢性穩定性心力衰竭、射血分數下降的心力衰竭(HFrEF)患者，隨機分為安慰劑組和IVA組，平均隨訪22.9月，患者接受β受體阻滯劑、血管緊張素和/或血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑、利尿劑、抗醛固酮類藥物標準治療，與安慰劑組相比，在標準治療基礎上增加IVA劑量，使靜息心率維持在50～60次/min，IVA組因心力衰竭惡化而住院和心血管疾病死亡的主要復合終點均減少，結果表明基礎心率越高，主要復合終點事件發生率越高，IVA的獲益與降低高的基線心率相關[1]。心率增快是心力衰竭的危險因素，IVA通過選擇性地降低心率，可減少因心力衰竭惡化而住院的發生率并改善心肌重構和射血分數，從而提高心力衰竭患者的生活質量[3]。可將靜息心率視為心力衰竭療效的指標，也可看作心力衰竭預后的獨立預測因子[4]。因此，降低心率對慢性心力衰竭患者至關重要。IVA特異性地作用于竇房結，不影響心房、房室結、心室的傳導時間，無負性肌力、低血壓等副作用，可彌補心力衰竭優化治療中對β受體阻滯劑存在禁忌證或不能耐受的缺陷。2017年ACC/AHA/HFSA心力衰竭指南為此推薦IVA作為經心力衰竭優化治療后仍有癥狀、靜息竇性心率≥70次/min且已接受最大劑量的β受體阻滯劑、心功能Ⅱ～Ⅲ的慢性穩定性HFrEF(LVEF≤35%)患者，以減少因心力衰竭惡化的住院風險[5]。

2.1.2 射血分數保留的心力衰竭

射血分數保留的心力衰竭(HFpEF)是舒張期心力衰竭，舒張功能有助于心室充盈和冠狀動脈灌注，心率越慢心室及冠狀動脈的充盈和灌注時間越長；反之，心率增快與心力衰竭惡化的住院率升高和不良的全因死亡、心血管死亡和心力衰竭死亡有關；所以，臨床上可將降低心率作為改善HFpEF患者癥狀的策略。Kosmala等[6]按隨機、雙盲設計納入69例患者，隨機分為2組，給予IVA 5 mg/次，每日2次或安慰劑1周后，發現IVA組患者的運動耐量和左室充盈壓改善。相反，Pal等[7]在隨機、交叉研究中，給予22例有癥狀的HFpEF患者IVA 7.5 mg/次，每日2次為期2周后，患者的最大運動耐量和峰值氧攝取量降低。這兩項研究差異最可能的解釋是HFpEF患者的心率變異性功能不全，影響運動中心排血量所致[8]。EDIFY是一項納入心功能Ⅱ～Ⅲ級、竇性心律、心率≥70次/min、LVEF≥45%、血漿腦鈉肽(BNP)≥80 ng/mL，179例的隨機、雙盲的研究，給予IVA 7.5 mg每日2次或安慰劑，其主要終點是超聲多普勒E/e’比值、6分鐘步行距離、BNP濃度，治療8個月后，IVA組和安慰劑組心率分別降低13次/min和3.5次/min，三項主要終點在兩組中無明顯變化[9]。目前尚無證據表明將降低心率作為HFpEF患者的治療目標，也無證據顯示IVA降低心率可以改善HFpEF患者的預后。

2.2 急性心力衰竭

ESC-HF和IN-HF研究表明，與慢性心力衰竭相比，急性心力衰竭的基礎心率較高，心率增快可能是急性心力衰竭的代償機制，但過快的心率會惡化心力衰竭[10-11]。Sargento等[12]研究10例急性心力衰竭或HFrEF的失代償期患者(LVEF<40%、竇性心律、心率>70次/min)，在標準心力衰竭治療的基礎上給予IVA(5 mg/次,每日2次，若年齡>75歲，則調整為2.5 mg/次，每日2次)口服治療，患者出院時心功能明顯好轉。ETHIC-急性心力衰竭研究納入71例急性心力衰竭(LVEF<40%、竇性心律、心率>70次/min)，于入院后24 h，予以IVA聯合β受體阻滯劑并與單用β受體阻滯劑組相比，出院后28 d和出院后4月，IVA聯合β受體阻滯劑組心率顯著降低，LVEF和BNP水平顯著改善，但出院后4個月臨床心血管事件(因心力衰竭而住院和死亡)未見明顯差異[13]。Izco等[14]納入29例急性心力衰竭患者進行回歸性分析，其心率均為竇性心律，心率≥70次/min，住院期間給予IVA治療，16例患者因病情需要給予兒茶酚胺類藥物，在IVA治療期間無顯著的心動過緩或低血壓發生，心率較入院時明顯降低，研究表明在急性心力衰竭患者中用IVA降低心率是可行的，特別適用于兒茶酚胺相關的心動過速。由此可見IVA在降低急性心力衰竭患者的心率、改善心功能、降低BNP水平方面有效、安全和可行，但因臨床研究資料偏少，仍需大規模循證醫學證據來證實。

3 IVA在冠心病中的應用

3.1 慢性穩定性冠心病

BEAUTIFUL研究納入10 917例穩定性冠心病合并左心室功能不全患者，結果顯示IVA組未能顯著降低因心力衰竭而惡化所致的住院率、心血管死亡、心肌梗死等主要終點事件；而其亞組分析顯示，IVA組能夠顯著減少冠心病合并左心室功能不全患者(心率≥70次/min)的冠狀動脈事件、致命性或非致命性心肌梗死、冠狀動脈血運重建等次要終點[15]。SIGNIFY研究表明在左心室功能正常的穩定型冠心病患者中，IVA聯合標準治療組中有心絞痛(加拿大心血管協會分級Ⅱ級以上)癥狀患者發生非致命性心肌梗死和心血管死亡事件的發生率增高，且IVA相關的藥物不良反應增多，如癥狀性心動過緩、光幻視、心房顫動。鑒于SIGNIFY的研究結果，歐洲藥品管理局建議IVA僅用于有心絞痛癥狀且心率>70次/min患者，3個月后癥狀仍未緩解，則停止使用[16]。在冠心病標準治療方案基礎上，ADD-IFI研究通過聯用IVA，以評估患者運動基線和4個月后運動能力為主要終點，與安慰劑相比，4個月后IVA組患者的運動總時間增加，心絞痛發作和ST段壓低的總時間均減少[17]。

3.2 ST段抬高型心肌梗死

在豬模型中誘導ST段抬高型心肌梗死(STEMI)的臨床前實驗，在再灌注前給予IVA治療顯示可以減少心肌梗死的面積，改善缺血心肌的血流和梗死后的心肌重構[18]。Gerbaud等[19]對于成功再灌注的STEMI患者，在標準治療的基礎上聯用IVA治療后，通過心臟磁共振成像檢查顯示IVA能改善心肌重構。Priti等[20]在一項納入426例急性下壁STEMI患者的隨機、單中心研究中，隨機分為IVA組和美托洛爾組，主要終點是30 d內死亡、再梗死、完全傳導阻滯等不良心血管事件的發生率，次要終點是30 d內再缺血、再入院、快速性心律失常、Ⅰ或Ⅱ度房室傳導阻滯的發生率，兩組在主要終點無顯著差異，除了美托洛爾組的Ⅰ或Ⅱ度房室傳導阻滯外，在次要終點方面也無差異。因此，IVA可用于冠心病包括心肌梗死的患者，降低心肌耗氧，改善冠狀動脈血流儲備和心肌重構，且不影響血流動力學參數，也不引起房室傳導阻滯。

4 IVA在心律失常中的應用

4.1 不恰當的竇性心動過速

不恰當的竇性心動過速是來源于竇房結的心動過速，其主要與竇房結自律性增高、自主神經異常相關。Cappato等[21]隨機將21例竇性心動過速患者分為IVA組和安慰劑組，結果表明治療6周后IVA組可顯著降低患者的靜息心率和運動最大心率，且47%患者的心悸等癥狀得以緩解。黃琨等[22]納入95例中重度慢性心力衰竭合并竇性心動過速的患者，隨機分為IVA聯合常規抗心力衰竭治療組和對照組，結果表明2個月后IVA能降低竇房結自律性，降低心率，提高運動耐力，緩解臨床癥狀。MODIfY研究是一項隨機、開放、單中心的臨床試驗，對70多例多器官功能障礙伴竇性心率增快(心率≥90次/min)且對β受體阻滯劑有禁忌證的患者，給予IVA降低心率，主要終點是4 d后心率至少降低10次/min的患者比例，次要終點是28 d和6個月的不良心血管事件和死亡率，但因臨床試驗結果暫未公布，尚不明確IVA能否緩解多器官功能障礙的竇性心動過速[23]。以上研究表明對于存在β受體阻滯禁忌證的患者，可選用IVA治療竇性心動過速或不恰當竇性心動過速，但對于合并多器官功能障礙的竇性心動過速，治療效果尚不明確。

4.2 體位性心動過速綜合征

體位性心動過速綜合征是與體位相關的竇性心動過速，通常β受體阻滯劑可緩解體位性心動過速綜合征的癥狀，但對于存在支氣管哮喘、低血壓等β受體阻滯劑禁忌證的患者，理論上可選擇IVA，阻斷If起搏電流，降低竇房結細胞的自律性而降低心率。Gee等[24]進行一項納入132例使用IVA治療體位性心動過速綜合征的薈萃分析，結果表明IVA能降低心率，改善癥狀，且對血壓無影響。McDonald等[25]完成的開放、單中心研究，納入20例體位性心動過速綜合征患者服用IVA，治療中位時間25周，結果表明IVA可改善60%患者的癥狀，尤其使用于不能耐受β受體阻滯劑或鈣通道阻滯劑等常規治療效果不佳者。

4.3 心房顫動

5 結語