冠狀動脈微循環障礙的機制及治療再認識

趙艷茹 綜述 綦海 李學奇 審校

(1.哈爾濱醫科大學附屬第四醫院心內科，黑龍江哈爾濱150001；2.哈爾濱醫科大學附屬第二醫院心內科，黑龍江哈爾濱150081)

冠心病是中國的常見病和多發病，其發病率和死亡率呈逐年上升趨勢，已成為威脅人類健康最嚴重的疾病之一。臨床中，急性心肌梗死(AMI)患者雖早期實現了心肌再灌注,但仍有約35%的患者在冠狀動脈介入和冠狀動脈搭橋術后，即在心外膜梗死動脈開放后,并未實現心肌組織水平上的再灌注,生存率并未顯著提高，其主要原因在于冠狀動脈微循環障礙(coronary microvascular dysfunction,CMD)[1-2]。資料表明40%的冠心病患者有缺血性心絞痛，而冠狀動脈造影無冠狀動脈血管狹窄[3]。研究表明CMD是遠期心血管事件的獨立預測因子，與AMI的預后密切相關[4]。

1 冠狀動脈微循環的組成和評估方法

冠狀動脈系統包括三個部分：心外膜大血管(直徑500 μm～5 mm)、前小動脈(直徑100～500 μm)和小動脈(直徑<100 μm)，前小動脈和小動脈組成冠狀動脈微循環，被稱為“冠狀動脈微血管”，冠狀動脈造影觀察不到。即使冠狀動脈較大血管狹窄不明顯，但如果有微循環功能障礙(microvascular dysfunction,MVD)而造成微循環灌注不足，仍會出現臨床上不良事件。CMD也叫微血管性心絞痛，在臨床中主要表現為無復流、慢血流(Y 綜合征)、X綜合征等。

目前，在人體內尚無直接有效的檢測技術來評價CMD，其評價方法包括侵入性和非侵入性兩種，侵入性的方法包括冠狀動脈造影的TIMI心肌灌注分級、冠狀動脈血流儲備(coronary flow reserve,CFR)、冠狀動脈內多普勒導絲技術、微循環阻力指數等。非侵入性檢查技術，其中包括經胸超聲技術、心肌聲學造影、正電子發射計算機斷層(PET)、CT、心臟磁共振顯像(CMR)、心電圖ST段回落率等。目前臨床上比較公認的評價微血管功能的是侵入性方法檢測的CFR，認為CFR<2.0即存在微循環障礙。同時應用較多的是PET或CMR分析的心肌灌注儲備(myocardial perfusion reserve,MPR)[5]。新近，有學者研究出一種新的評價指標——ATI評分(age,thrombotic burden and index of micro-circulatory resistance，ATI score)，用于預測AMI患者再灌注治療后冠狀動脈微血管的損傷程度，這個評分是基于患者的年齡、梗死相關動脈冠狀動脈造影的血栓負荷程度以及支架前的微循環阻力指數，能一定程度地評價微循環的功能，其有望成為今后臨床上預測CMD強有力的工具[6]。

2 CMD的可能機制

CMD發病機制復雜，尚不明確，總結最新的研究成果，考慮與以下幾種機制有關[7]。

2.1 遠端微栓塞與微血管內皮損傷

溶栓、經皮冠狀動脈腔內血管成形術、冠狀動脈內支架術以及其他冠狀動脈介入性操作中的原位微血栓、粥樣斑塊碎片和血栓栓子等隨血流阻塞遠端微血管，導致遠端微栓塞的發生。研究表明CMD可能與微血管內皮細胞損傷、內皮細胞凋亡密切相關。Zhang等[8]研究表明缺氧誘導的心肌微血管內皮細胞(cardiac microvascular endothelial cells,CMECs)凋亡是心肌缺血損傷的一個重要病理生理事件，而FOXO3a導致CMECs內氧自由基增加，誘導CMECs凋亡可能是心肌缺血損傷的機制之一。Lin等[9]研究表明糖尿病性的CMD的發病機制可能是由于Mst1過表達增加了CMECs凋亡，而Mst1敲除則降低了CMECs凋亡，從而保持了心臟微血管內皮的完整性，進而改善了糖尿病小鼠的心臟功能。Uchida等[10]的課題組研究表明Takotsubo心肌病的發生可能是由于兒茶酚胺引起了CMD，而其主要是由于冠狀動脈微血管內皮細胞凋亡引起的。

2.2 缺血再灌注損傷

缺血損傷與再灌注損傷是Kloner 等首次描述的。電鏡分析顯示90 min的阻塞，隨后再灌注，毛細血管發生嚴重的損害，內皮細胞突出、發泡明顯阻斷毛細血管管腔，內皮細胞間隙充滿過多的血管內紅細胞。缺血再灌注的發生可使白細胞聚集、黏附在血管內皮，阻塞微血管的管腔；激活的白細胞釋放白三烯及血栓素等因子，導致毛細血管痙攣,引起血小板聚集在微血管內；再灌注出現后氧自由基等因子對微血管內皮的破壞使內皮抗凝功能受損，組織因子和暴露的內皮組織激活內、外源性凝血途徑，生成凝血酶，促進纖維蛋白的形成，與活化的血小板在血管內皮損傷處聚集成團，形成微血栓。既往研究[11]表明在試驗用犬的心肌缺血再灌注早期，觀察到整個缺血區充滿了用白細胞標記的心肌聲學造影發現的炎癥。用去除掉白細胞的血液進行再灌注動物實驗，可明顯降低冠狀動脈的阻力，增加冠狀動脈血流量，降低無復流的程度。

2.3 炎癥因素

炎癥和MVD是缺血性心臟病患者不良心血管預后的獨立預測因子。Tong等[12]進行實驗評估了炎癥與MVD及心肌損傷之間的關系，實驗采用微血管阻力指數對74例患者進行了冠狀動脈微血管功能評估，通過比濁法測量了患者血清高敏C反應蛋白(hs-CRP)，結果表明hs-CRP是MVD的顯著預測因子，而MVD與心肌損傷相關，支持炎癥和MVD在冠心病發生發展中的重要作用。類風濕性關節炎、系統性紅斑狼瘡和系統性硬化癥等慢性炎癥性類風濕性疾病是缺血性心臟病發生的重要危險因素。在這些患者中，即使無阻塞性心外膜冠狀動脈疾病，炎癥也會影響冠狀動脈微血管功能，并促進心肌缺血和心血管事件的發展。Faccini等[13]研究表明無癥狀系統性硬化癥患者早期即出現CFR下降，提示此類患者早期即存在微循環障礙，提示炎癥因素在CMD方面發揮了重要作用。Vaccarino等[14]評估了268例無癥狀單卵雙胞胎和雙卵雙胞胎，測定了患者的PET-CFR和血漿中炎癥和內皮細胞活化的標志物，結果表明CFR較低的雙胞胎具有較高的白細胞計數、增加的C反應蛋白、白介素-6和細胞間黏附分子-1。他們的研究表明即使在無癥狀的CFR降低受試者中，CMD也與全身炎癥反應有關。

2.4 交感神經功能紊亂/微血管痙攣

冠狀動脈造影結果正常的MVD患者，其發病的可能機制為心肌α2腎上腺素能受體激活能引起冠狀動脈微血管收縮，導致心肌灌注減少，最終導致心肌缺血。臨床中可抑制α受體以擴張心外膜血管和冠狀動脈微血管，改善心肌缺血狀況；但是否可將α受體-拮抗劑作為治療微循環障礙的藥物，其有效性目前仍存在爭議[15]。

2.5 個體易感性

對CMD的個體易感性，可能與微循環的功能、結構和程度相關。Fedele等[16]對242例入選者進行基因多態性的研究發現，內皮型一氧化氮合酶、Kir6.2和Nav1.5的基因多態性與CMD密切相關。遺傳因素可調節腺苷誘導的血管舒張，Vignali等[17]的研究表明，腺苷A2受體1976T.C多態性可能與CMD的較高患病率相關。此外， MYH15、VEGFA和NT5E基因可能與男性冠狀動脈MVD的風險增加有關[18]。

3 CMD的防治

3.1 抗栓治療

血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體抑制劑能選擇性阻斷血小板上相應受體，防止血管假性血友病因子、纖維蛋白原、纖維連接蛋白與激活的血小板結合，阻止血小板聚集，最終防止微血栓的形成。目前，臨床上廣泛應用血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體抑制劑替羅非班來預防高風險的冠狀動脈介入患者CMD的發生[19]。Lago等[20]對64例ST段抬高型心肌梗死(STEMI)患者行首次直接經皮冠脈介入術(PPCI)后90 min及24 h進行觀察，發現與安慰劑相比，給予替羅非班明顯減少無復流的發生率，減輕了無復流的嚴重程度。Zhu等[21]對453例STEMI患者進行觀察發現，在PPCI之前靜脈給予替羅非班能有效減少循環中血小板激活和炎癥反應，明顯改善心肌再灌注損傷，改善左室功能及6個月不良事件的發生率。

3.2 擴張血管

腺苷為一種嘌呤核苷，應用廣泛，具有心臟效應，可迅速顯著地擴張冠狀動脈。腺苷經冠狀動脈內直接注射，可有效減少進行性CMD的發生，并改善心臟的收縮功能，機制可能與抑制中性粒細胞遷移、保持內皮完整性、增強缺血預適應有關[22]。Kloner等[23]研究證實AMI患者應用腺苷進行擴張血管治療能明顯增加患者生存率，并減少心臟事件的發生及改善預后。

3.3 解痙治療/鈣拮抗劑

鈣拮抗劑能減少微血管張力，減輕血管痙攣，因此潛在地改善CMD患者的CFR 或者 MPR。研究表明冠狀動脈內注射方式給予維拉帕米，能有效改善冠狀動脈血流，增加心肌組織灌注，改善左室重構，抑制心肌頓抑，有利于心功能恢復。Abdelaziz等[24]對STEMI患者進行PPCI時，冠狀動脈內給予維拉帕米與冠狀動脈內給予硝普鈉相比可有效改善CMD，而且更好地改善了左室射血分數及有效地使心電圖ST段回落。

3.4 他汀類藥物

他汀類藥物是心血管疾病治療的主要藥物，其有效作用不僅表現在降脂，其多效性更是有益于CMD的患者，包括減少炎癥應激、保持內皮功能、減弱血管平滑肌細胞增殖及預防氧化應激、穩定斑塊[25]。Zhang等[26]研究表明使用氟伐他汀90 d后可明顯改善X綜合征患者的胸痛癥狀、冠狀動脈血流儲備及心電圖ST段，推測其可能與一氧化氮的升高和內皮素-1的降低有關。他汀類藥物可能通過抗炎和抗動脈粥樣硬化效應改善冠狀動脈微循環功能。Eshtehardi等[27]研究了高劑量阿托伐他汀對西方人群微血管功能的影響，結果表明高劑量他汀類藥物使冠狀動脈粥樣硬化斑塊組成成分改變，斑塊表型相應改變，冠狀動脈微血管功能適度改善。

3.5 一氧化氮調節劑/5型磷酸二酯酶抑制劑

西地那非為特異性5型磷酸二酯酶(PDE-5)的選擇性抑制藥，為治療陰莖勃起功能障礙的常見口服藥物。西地那非能抑制環磷酸鳥苷的降解，研究表明其對CFR有一定的改善作用。Denardo等[28]對23例有缺血癥狀的無冠狀動脈狹窄的女性進行了研究，結果表明口服100 mg 西地那非45 min后患者的CFR明顯改善，尤其是對于CFR≤2.5的患者。PDE-5抑制劑或將為CMD的女性提供一個新的治療策略；但新近也有學者在實驗中通過CMR評估患者左心室形態和功能以及測量了患者的MPR而質疑PDE-5抑制劑西地那非/他達拉非治療缺血性心臟病女性的療效，并強調需進一步研究[29]。

3.6 新型藥物尼可地爾

微血管阻力的增加引起MVD是造成心肌缺血的一個重要因素。尼可地爾化學名為N-(2-羥基乙基)煙酰胺硝酸酯，是臨床上第一個有硝酸酯樣作用的ATP敏感性鉀離子通道開放劑，可誘導一氧化氮的產生，導致冠狀動脈微循環擴張，減少微血管阻力，可起到缺血預處理，減少再灌注損傷的作用。Chen等[30]評估了尼可地爾和山莨菪堿方案對接受PPCI的急性下壁心肌梗死(AIMI)患者無復流和心肌再灌注作用的影響。結果表明PPCI前冠狀動脈內給予2 mg尼可地爾和2 mg山莨菪堿對手術后心肌再灌注損傷具有保護作用，尼可地爾與山莨菪堿的聯合應用可有效改善AIMI行PPCI患者的無復流現象，有效維持心臟功能。

3.7 雌激素

可能有一定聯系。 WISE研究證實低劑量激素使用12周后可明顯改善CMD患者心絞痛癥狀、更年期癥狀和生活質量，但由于樣本量有限，結果需進一步證實[31]。

3.8 中藥

近些年來中醫藥在預防及治療CMD方面顯示出很好的應用前景。樊啟財等[32]應用復方丹參滴丸聯合抗血小板藥物的研究表明治療組的全血黏度、血小板黏附率均低于對照組，治療組的再狹窄、支架內血栓及冠狀動脈事件發生率較對照組低。研究也表明冠狀動脈大血管開通后，由于微血管結構和功能被破壞而導致心肌組織灌注不良，中醫屬于絡脈瘀阻，通心絡膠囊具有益氣、活血、通絡之功效。劉彩芬等[33]實驗證實通心絡可抑制急性冠脈綜合征患者外周血白細胞計數及hs-CRP的過度表達，說明通心絡膠囊可能通過抑制炎癥因子，穩定易損斑塊，減輕動脈硬化發展，改善微循環障礙的作用。麝香保心丸為治療冠心病的傳統中藥制劑，人工麝香、人工牛黃、人參提取物等為其主要藥物成分，用于氣滯血瘀、絡脈閉阻型胸痹心痛，研究證實其可改善微血管內皮功能失調、抑制動脈壁炎癥反應、抑制微血栓形成、穩定易損斑塊、促進血管新生、擴張冠狀動脈，最終達到防治CMD的目的[34]。

3.9 血栓抽吸裝置

TAPAS研究表明在STEMI患者，與常規經皮冠脈介入術(PCI)組相比，血栓抽吸組1年后的心臟死亡率為3.6%，而常規PCI組為6.7%，有統計學差異，與常規PCI組相比，支架前行血栓抽吸能明顯改善STEMI行PCI后患者的1年存活率[35]。

4 展望

綜上所述，盡管過去的10年，從到急診室至血管開通時間(door-to-balloon time，門-球時間)明顯改善，而STEMI住院的死亡率實際上并未改變[36]。盡管進行早期有效的心外膜冠狀動脈再通，但仍有1/3的STEMI患者發生嚴重的MVD[37]。冠狀動脈微循環異常在冠心病研究中有重要意義，其防治成為近年來研究的熱點。雖然多種藥物及非藥物手段可有效預防和治療微循環障礙，然而，這些治療手段尚缺乏有力的循證證據支持和進一步的深入評價。有關微循環障礙的發生機制未得出一致結論，尚需微循環工作者和臨床專家的進一步研究和探索。