支架在冠狀動脈慢性完全閉塞病變的應用進展

蘇波 孫耀文 綜述 趙欣 審校

(蘇州大學附屬第一醫院，江蘇蘇州215000)

冠狀動脈慢性完全閉塞病變(CTO)約占冠狀動脈造影的10%～30%[1]。CTO患者行經皮冠脈介入術(PCI)，改善患者心肌缺血負荷，有助于改善左室功能，緩解胸悶、心絞痛等不適癥狀[2]，提高生活質量，降低主要心血管事件(MACE)發生，改善長期預后[3]。

CTO因其低成功率與再狹窄、再閉塞高風險而被稱為介入治療的“最后壁壘”。近年來隨著設備和技術的快速進步，特別是順向技術、逆向技術、再回真腔技術、雜交方法的應用，在低并發癥風險前提下，CTO患者行PCI的成功率已顯著提高[4]。盡管金屬裸支架(BMS)與經皮冠狀動脈腔內成形術(PTCA)相比明顯減少再閉塞率[5]，但仍有高再狹窄率與再閉塞率[6]。CTO患者使用藥物洗脫支架(DES)比BMS有更低的再狹窄率、再閉塞率、支架內血栓率、靶血管血運重建(TVR)，長期MACE明顯改善[7-8]。然而DES其金屬骨架和不可降解聚合物持續作為異物存在體內，可引起血管炎癥、動脈再硬化、再狹窄以及長期存在極晚期支架內血栓風險[9]。生物可吸收支架(BVS)能抑制內膜增生同時，支架能被機體完全吸收，而獲得較大血管內徑、斑塊消退、恢復血管收縮能力等優勢[10]， BVS逐漸被應用于CTO患者，其他新型支架、BMS聯合藥物球囊(DCB)等亦嘗試在CTO患者中應用。

現收集支架治療CTO的相關文獻，旨在了解BMS、DES、BVS、其他新型支架、DCB在治療CTO中的表現，討論該領域進展。

1 BMS

BMS較PTCA治療CTO取得顯著優勢。Yang等[5]納入5篇隨機對照實驗和2篇隊列研究的薈萃分析證實，與PTCA相比，BMS降低再狹窄風險以及靶病變血運重建(TLR)風險。

BMS治療CTO雖較PTCA具有明顯優勢，但其仍有高再狹窄率、再閉塞率[11]，伴隨而至高TVR率，存在高支架內血栓風險[6]。隨著新一代DES的出現，BMS在冠狀動脈介入指南的推薦地位下降[12]。而DCB抑制細胞生長的藥物可能足夠預防血管再狹窄，單用DCB處理CTO或DCB聯合BMS或許可為一種選擇方案[13-15]。

Cortese等[13]報道單用DCB而無支架植入成功治療了合并非ST段抬高型心肌梗死的82歲老年男性、有高出血風險的80歲老年男性與61歲老年女性3例CTO患者,3例臨床癥狀明顯改善，復查冠狀動脈造影表現良好。 K?ln等[14]納入34例血運重建后DCB擴張而無支架植入的CTO患者，在血運重建滿意的27例(79.4%)患者中，4例殘余狹窄>40%，3例出現C型冠狀動脈撕裂。在(8.62±9.33)個月后冠狀動脈造影，平均管腔直徑從PCI后的(2.08±0.33)mm改變為(2.19±0.61)mm(P=0.013)，23例(67.6%)患者表現為血管內徑增大，10例(29.4%)血管內徑減少，最小管腔內徑無顯著變化。血運重建滿意患者(27例)出現1例再閉塞、1例再狹窄。在血運重建不滿意患者出現3例再狹窄(42.9%)、1例再閉塞(14.3%)，明顯改善心絞痛，無心肌梗死或死亡發生。Werner等成功植入BMS聯合紫杉醇球囊治療的48例CTO患者配對48例紫杉醇支架治療的CTO患者，平均195 d后復查造影，BMS聯合紫杉醇球囊治療組與紫杉醇支架治療組晚期支架內徑丟失和原閉塞處內徑丟失無顯著差異；兩組血管再狹窄率分別為27.7%和20.8%，但兩組并無顯著性差異。12個月隨訪兩組臨床終點事件無顯著性差異[15]。

DCB治療CTO可避免植入支架導致的貼壁不良、膨脹不全、再狹窄、血栓等風險。DES植入后推薦6～12個月雙抗血小板治療[12]，而DCB雙抗血小板治療4周可能足夠[16]。對于高齡、高出血風險患者，DCB可能作為替代支架的一種選擇；但尚需大規模前瞻性研究或臨床試驗評估DCB或DCB聯合BMS在CTO中的表現。

2 第一代DES

DES釋放紫杉醇、雷帕霉素及其衍生物抑制細胞生長，從而抑制血管再狹窄；DES很快取代BMS或PTCA成為治療CTO的主流[12]。隨機對照臨床試驗暗示DES在治療CTO中的表現優于BMS。

PRISONⅡ研究納入200例成功PCI治療的CTO(冠狀動脈完全閉塞>2周)患者，第6個月復查造影，較BMS組，雷帕霉素洗脫支架(SES)組明顯減少支架內狹窄、靶血管節段狹窄；12個月臨床隨訪，SES組有較低的MACE、TLR。5年隨訪SES組更易幸免于MACE、TLR、TVR，但1～5年階段不良事件發生率兩組間無顯著差異[7]。GISSOCⅡ-GISE研究(CTO>30 d，n=152)第8個月造影，SES組有更大的最小管腔直徑、更少的管腔丟失[(-0.06±0.49)vs(1.11±0.79)mm,P<0.001]、較低的再狹窄率(9.8% vs 67.7%，P<0.001)和再閉塞率(0 vs 17%，P=0.001)。24個月臨床隨訪SES組MACE、TLR、TVR顯著低于BMS組[8]。

DES治療CTO有更低的再狹窄率、再閉塞率，獲得更大的管腔內徑，同時改善MACE、TLR、TVR、心血管疾病再住院率優于BMS；而DES在雙抗血小板治療12個月后心血管事件表現相對BMS并無顯著性優勢[7]；但第一代DES不銹鋼骨架，控制紫杉醇或雷帕霉素釋放的聚合物涂層厚、體內存在時間長，涂層不均一而致藥物分布、釋放不均，潛在誘導晚期或極晚期血栓形成[12]。

3 第二代DES

第二代DES以更薄、生物相容性更好的鈷鉻合金或鉑鉻合金為骨架，聚合物涂層均勻，藥物分布、釋放均勻[12]。第二代DES治療CTO患者有低MACE、死亡、TVR、TLR發生率，其治療CTO安全有效[17]。現有一些觀察性研究和臨床試驗提示其可能優于第一代DES。

Ahn等[18]多中心研究，2年隨訪發現兩代DES在全因死亡、心肌梗死、再次血運重建、心源性死亡、MACE的表現無顯著性差異。CIBELES研究納入207例(CTO時間>2周)患者。SES與依維莫司洗脫支架(EES)在12個月MACE、TVR發生率無顯著性差異；SES組有2例發生早期支架內血栓，1例晚期支架內血栓。第9個月冠狀動脈造影，SES 與EES兩組支架內徑晚期丟失相差0.16 mm(非劣性P<0.01)。亞組分析中CTO患者與非慢性完全閉塞相比MACE發生率、血管再次閉塞、再狹窄發生率亦無顯著性差異。EES在治療冠狀動脈CTO方面不劣于SES[11]。PRISONⅢ關于CTO隨機實驗發現，第8個月SES組比Endeavor ZES組更小的節段血管內徑和晚期支架內徑丟失，擁有更好的造影表現；而SES組與Resolute ZES 擁有相似的造影表現。SES與Endeavor ZES或Resolute ZES相比，在治療CTO第1～3年隨訪中，TLR、支架內血栓、MACE均低且無顯著性差異[19]。

第二代DES治療CTO不弱于第一代DES，且可能有更低的再狹窄率、再閉塞率、更好的冠狀動脈影像學表現。然而隨機臨床試驗未能充分評估在CTO中DES晚期支架內血栓、極晚期支架內血栓的風險。

4 其他新型DES

DES其不可降解聚合物涂層可能與晚期或極晚期支架內血栓相關[9]，可降解聚合物涂層DES嘗試治療CTO。PRISONⅣ研究納入330例CTO患者植入具有生物可降解聚合物涂層的雷帕霉素洗脫超薄支架(Hybrid SES)與具有持久聚合物涂層的超薄EES的多中心隨機研究，第9個月造影隨訪，Hybrid SES在節段晚期內徑丟失并未表現非劣于EES(非劣性P=0.11，1-sided)；Hybrid SES的支架內狹窄、節段性再狹窄率明顯高于EES(8.0% vs 2.1%，P<0.028)，而再閉塞率二者相當[20]。Azzalini等[21]多中心注冊研究242例患者植入雷帕霉素洗脫可吸收復合物涂層超薄支架(BP-SES)和171例患者植入不可降解復合物涂層EES，手術成功率兩組相似(BP-SES 96% vs EES 93%,P=0.24)，一年臨床隨訪靶病變失敗(TLF)(包括心源性死亡、靶血管相關性心肌梗死、TLR)率、心源性死亡率、靶血管相關性心肌梗死率、TLR率和支架內血栓兩組無顯著性差異。而新型DES治療CTO病變報道較少，其安全性和有效性尚需大規模臨床前瞻性研究評估。

5 BVS

BVS或許可作為第二代DES的另一種選擇。Vaquerizo等[22]納入33例CTO患者植入BVS，用日本多中心注冊研究(J-CTO)評分，其大多數病變為簡單、中等難度。在PCI后第6個月多層螺旋CT檢查，發現2例患者無癥狀性支架內再狹窄，第12個月光學相干成像(OCT)發現最小管腔面積下降24%(從5.23 mm2下降至3.95 mm2,P<0.01)，而最小、最大、平均支架面積分別增大2%、28%、11%,有94%的支架在位良好。6個月、12個月臨床跟蹤無MACE或支架內血栓[22]。Ojeda等[23]對45例CTO患者植入BVS，按J-CTO分類大多數病變為中等難度、困難病變；臨床隨訪平均13個月，MACE發生率為4.8%，在第6個月復查，發現1例無癥狀性支架內完全閉塞患者，2例出現再狹窄，BVS治療CTO患者中有較高的技術成功率與低的心血管事件發生率。ABSORB-CTO前期研究納入35例CTO患者，按J-CTO評分，大多數病變為中等難度以上病變，植入第二代ABSORB-BVS后，OCT分析最終支架內面積(7.1±1.5)mm2和管腔狹窄(11.7±6.6)%，無明顯支架不在位，第6～8個月多層螺旋CT或冠狀動脈造影2例支架內閉塞。6個月臨床跟蹤，無MACE發生。BVS治療CTO有著卓越的可行性與中期臨床療效[24]。la Manna等[25]21例CTO患者植入BVS，1年冠狀動脈造影和OCT復查，冠狀動脈造影提示節段直徑狹窄百分比有上升趨勢，OCT定量分析發現平均管腔內徑、平均管腔面積和最小血管面積有減小的趨勢，符合血管愈合趨勢，中位隨訪447 d只有1例患者發生非靶血管相關心肌梗死。Mitomo等[26]多中心注冊研究65例CTO患者植入BVS，中位隨訪453 d,無TLF和支架內血栓發生。Wiebe等[27]23例CTO患者植入64枚BVS，無支架崩解和其他手術并發癥，隨訪108 d，有1例可能因未服用雙抗血小板藥物在術后第4天出現支架內血栓，無其他MACE發生。

BVS治療CTO患者可能有低心血管事件發生率、再狹窄率、再閉塞率，獲得較大血管內徑良好影像學表現。

BVS治療CTO安全，與第二代DES相比是否存在優勢？Azzalini等[28]多中心注冊研究納入537例CTO患者(BVS，n=153；DES，n=384)，BVS組、DES組手術成功率分別為99.3%、96.6%(P=0.07)，DES組1例PCI后3 d支架內血栓和1例心臟壓塞，跟蹤703 d，兩組靶血管失敗、心源性死亡、靶血管相關心肌梗死、缺血導致的TLR、支架內血栓均無顯著性差異。Kugler等[29]納入14例CTO患者有15支CTO植入BVS，并按照糖尿病、支架長度和直徑搭配標準，配對15例植入EES的CTO患者，術后9個月造影隨訪支架內晚期直徑丟失兩組無顯著性差異，兩組均有1例出現再狹窄。12個月臨床隨訪兩組TLR、TLF均無顯著性差異，CTO患者在雙抗血小板治療期內二者臨床表現相似。la Manna等[30]32例CTO患者PCI植入BVS，與植入第二代DES 54例CTO患者比較，BVS基線管腔直徑較大[(2.92±0.34)vs(2.50±0.68)，P<0.001]。BVS技術成功率低于DES組(78.1% vs 96.3%，P=0.012)，手術成功率亦低于DES組(78.1% vs 94.4%，P=0.035)。

與第二代DES相比，BVS中遠期可能獲得大血管內徑、低支架內再狹窄率、低再閉塞率，恢復血管收縮能力，但尚存爭議，仍待大規模前瞻性研究或隨機實驗評估。

6 總結與展望

DES治療CTO已經較BMS明顯減少支架內再狹窄、再閉塞，第二代DES治療CTO較第一代DES可能進一步降低再狹窄、再閉塞、支架內血栓風險，但仍存在較高再狹窄率(7%～15%)[7-8,11,18-19]；雖DES在雙抗血小板治療期間表現出良好的改善MACE、TLR、TVR、心肌梗死的效果，但仍存在較高的MACE發生率(2.1%～19%)[11,18-19]，1年后階段改善預后優勢較BMS并無顯著性[9]。新型DES在治療CTO方面的報道相對較少，Hybrid SES在治療CTO方面并未表現非劣于DES[20]。BVS可能是有望解決DES困境的選擇，其治療CTO可能有較高的技術成功率，中遠期可能獲得大血管內徑、低支架內再狹窄率、低再閉塞率，恢復血管收縮能力；而目前小規模前瞻性研究評估BVS的安全性與有效性，缺乏大規模真實世界報道與隨機對照研究。CTO患者成功血運重建后，DCB后擴，而無支架植入，能獲得良好耐受，能避免植入支架導致的貼壁不良、膨脹不全、再狹窄、血栓等一系列風險，同時雙抗血小板治療時間短，可能降低出血事件發生，但DCB尚需大規模研究或實驗評估，無支架介入治療CTO可能尚早。