2型糖尿病患者血糖波動與血管并發癥關系的研究進展

王志富 朱苗霞 綜述 王治平 審校

(1.長治醫學院研究生院，山西長治046000；2.長治醫學院附屬和平醫院心內科，山西長治046000)

《中國2型糖尿病防治指南(2017)》指出，中國成人糖尿病患病率為10.3%，且50.1%的成人處于糖尿病前期[1]。高血糖是糖尿病患者慢性血管并發癥的主要原因。長期以來，臨床醫生使用糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin，HbA1c)水平作為衡量血糖控制是否達標的指標；但英國糖尿病前瞻性研究報道，盡管HbA1c與血管并發癥具有密切的關系，但并不能完全解釋糖代謝異常在血管并發癥中的作用[2]，近年來，隨著血糖監測技術的發展，研究發現血糖波動性在糖尿病患者血管并發癥中扮演重要角色，甚至超過HbA1c，因此血糖波動性逐漸被臨床醫生重視。現對血糖波動性與血管并發癥之間的關系及機制做一綜述。

1 血糖波動性概念及評價參數

血糖波動性(glycemic fluctuation)又稱血糖變異性[3]，是指血糖水平在其波峰和低谷之間變化的不穩定狀態，不僅包括短期血糖波動，即日間血糖波動和日內血糖波動，還包括長期血糖波動，即HbA1c波動。現臨床上血糖波動的監測方法有動態血糖監測(continuous glucose monitoring，CGM)和自我血糖監測(self-monitoring of blood glucose，SMBG)，二者都可以有效地評價血糖波動情況。CGM能夠準確、全面地反映血糖波動的特征，但監測成本較高，操作相對復雜，不易在糖尿病人群中普及，其評價血糖波動的參數主要有血糖標準差、平均血糖波動幅度(MAGE)、最大血糖波動幅度及日間血糖平均絕對值、空腹血糖波動。SMBG靈活方便、易操作、相對經濟、可行性高，通過每日7～8次檢測末梢血糖即可，SMBG值能夠較為準確地估計2型糖尿病患者的日內血糖波動，且與CGM有較好的相關性，其評價血糖波動性的主要參數有血糖標準差、餐后血糖波動幅度、最大血糖波動幅度。

2 血糖波動與血管并發癥之間的關系

2.1 血糖波動與大血管并發癥之間的關系

2.1.1 血糖波動與冠狀動脈病變之間的關系

血糖波動與冠狀動脈、頸動脈、腦血管等大中型彈力血管病變的嚴重程度之間具有相關性，即患者血糖波動幅度(餐后血糖波動幅度、平均血糖波動幅度和HbA1c波動)與冠狀動脈造影積分(Gensini或SYNTAX積分)呈正相關，并且MAGE與Gensini評分獨立相關(Y=0.443MAGE+0.397收縮壓+0.365 C反應蛋白-5.316)[4-5]。并且在急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome,ACS)患者中，血糖波動與短期及長期預后有相關性，Xia等[6]研究ACS患者血糖波動與30 d主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular events,MACE)發生的相關性，發現平均血糖波動幅度大的患者較平均血糖波動幅度小的患者MACE(15.2% vs 9.7%，P=0.03)和心房顫動(14.5% vs 8.9%,P=0.02)的發生率明顯升高。Dawson等[7]研究表明在老年2型糖尿病合并冠心病患者中，空腹血糖波動性是其全因死亡的一項獨立預測指標，并且隨著空腹血糖波動的增高其全因死亡風險也增高。

2.1.2 血糖波動與頸動脈病變之間的關系

血糖波動不僅與冠狀動脈病變嚴重程度具有相關性，還與頸動脈病變之間具有十分一定的相關性。血糖波動與頸動脈內膜厚度具有密切的相關性，與餐后2 h血糖波動性的相關性最強，當餐后2 h血糖升高時，HbA1c與頸動脈內膜厚度成正比，并且患者日內血糖峰值是頸動脈內膜厚度的一個獨立決定因素[8]。國內申虎威等[9]在一項共納入141名自愿者，并根據口服糖耐量試驗結果將其分為非糖尿病組、糖耐量異常組及2型糖尿病組，發現糖耐量異常組和2型糖尿病組患者的頸動脈指標動脈內膜連續性、斑塊陽性率以及粥樣硬化積分均高于非糖尿病組(P<0.05)，認為平均血糖波動幅度與頸動脈平均厚度及動脈粥樣硬化積分具有密切的相關性(P<0.05)。

2.1.3 血糖波動與腦血管病變之間的關系

長期高血糖波動致腦血管栓塞風險較血糖穩定的2型糖尿病患者明顯增加，并且靜脈溶栓效果差及預后不良[10-11]。呂肖鋒等[12]在研究2型糖尿病患者血糖波動與腦血管并發癥時發現，血糖波動大的腦栓塞患者短期內神經功能損傷更嚴重，并且腦梗死面積也更大。Gordon等[13]研究發現，血糖波動性大(平均血糖標準差大)的2型糖尿病患者發生缺血性卒中后，改良Rankin評分與平均血糖標準差具有相關性(OR1.07，95%CI1.02～1.11,P=0.03)。2型糖尿病患者腦梗死溶栓治療時，血糖波動大的患者溶栓后再通率明顯低于血糖穩定的患者，而出血風險卻升高(P均<0.01)，出院后30 d的Fugl-Meyer運動功能評定量表評分提升低于血糖穩定的患者[14]。

2.2 血糖波動與微血管并發癥之間的關系

血糖波動與冠狀動脈微血管病變、視網膜病變及糖尿病腎病等全身微血管病變也有密切的相關性。DCCT研究結果顯示，在相同的HbA1c水平情況下，強化治療組比常規治療組的微血管并發癥發生率更低，提示糖尿病患者血糖波動性高與微血管并發癥相關[15-16]。Lachin等[17]發現無視網膜病變的糖尿病患者的前瞻性研究中發現，空腹血糖波動性(FPG-CV)是糖尿病患者視網膜病變的獨立危險因素，與FPG-CV<16%者相比，FPG-CV>29%者發生糖尿病視網膜病變的相對危險度增加2.68倍。Kim等[18]在對終末期糖尿病腎病患者的研究中發現，糖尿病患者從發現糖尿病到進展為終末期糖尿病腎病的平均時間為(16±7)年，并且血糖波動大的患者進展為終末期糖尿病腎病的時間更短。同樣國內曹永紅等[19]研究表明24 h平均血糖水平及平均血糖漂移幅度是早期糖尿病腎病發生的獨立危險因素(OR0.563，P=0.005；OR1.220，P=0.001)。Gorst等[20]在一項共納入6項研究的meta分析的研究中發現，在2型糖尿病患者中，血糖波動性與冠狀動脈微循環、視網膜病變及腎臟病變均具有相關性。盡管目前很多臨床研究及體外實驗均表明血糖波動性與微循環障礙間具有相關性，但Kilpatrick等[21]卻在對1 441例糖尿病患者連續監測血糖超過4年的回顧性研究中發現，血糖波動性并不是糖尿病患者微循環病變(糖尿病視網膜病變與糖尿病腎病)的危險因素。因此血糖波動性是否與微循環并發癥之間具有相關性，目前還有待進一步研究。

3 血糖波動性引起血管并發癥的機制

現血糖波動性引起血管并發癥機制尚不明確，可能與體內氧化應激、血管內皮損傷、炎癥反應的激活、胰島β細胞功能缺陷和胰島素抵抗等相關。

3.1 氧化應激

活性氧是動脈粥樣硬化的危險因素，當活性氧在體內生成與消除失衡時，體內多余的活性氧可引起血管內皮的損傷。體內活性氧的主要來源是煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)氧化酶產生，血糖波動性大時可以激活NADPH酶，使活性氧在體內聚集[22-23]。也有研究認為與3-硝基酪氨酸和人8異前列素F2α有關，Ceriello等[24]利用胰島素高血糖鉗夾技術，比較2型糖尿病患者中持續性高血糖及波動性高血糖狀態下3-硝基酪氨酸和人8異前列素F2α排泄率，發現血糖波動性大的相關炎性指標較持續性高血糖組高。

3.2 血管內皮的損傷

血管內皮細胞的損傷是動脈粥樣硬化的始動階段，當血管內皮細胞損傷后，巨噬細胞吞噬脂質顆粒，形成泡沫細胞，沉積于血管內皮形成脂質池。“血糖波動對培養的牛動脈內皮細胞的功能的影響”的動物實驗表明：糖基化產物、內皮型一氧化氮合酶和內皮素-1的表達導致牛動脈內皮細胞功能障礙，加重或損壞血管內皮細胞，因為血糖波動通過激活多元醇代謝途徑[25]。同樣在大鼠模型的基礎實驗中也發現血糖波動導致大鼠血管內皮功能障礙，血糖波動的影響機制可能與血管壓力的改變及縮血管物質內皮素-1的生產相關，血管的過度收縮，導致血管內皮的損傷[26]。

3.3 炎癥反應的激活

陳少敏等[27]在研究血糖波動性與冠狀動脈Gensini積分的相關性的研究中發現，血糖波動異常組較血糖波動正常組的炎癥指標C反應蛋白明顯升高(t=2.736，P=0.007)。將單核細胞浸泡于5 mmol/L和15 mmol/L及波動于5～15 mmol/L葡萄糖水中，通過測量白介素-6、腫瘤壞死因子-α濃度以及 CD11b 的表觀增加，發現血糖波動組中表達量明顯增加[28]。

3.4 胰島β細胞功能缺陷和胰島素抵抗

2型糖尿病患者往往有胰島素抵抗伴胰島素分泌進行性減少，胰島素抵抗主要導致機體高血糖，而胰島素分泌功能缺陷導致血糖波動幅度增加，相反血糖波動促進胰島素凋亡，形成惡性循環[29]。李芳萍等[30]研究表明血糖波動可促進單核/巨噬細胞分泌胰島素抵抗素，血糖波動性越大，血清胰島素抵抗素濃度越高，在口服葡萄糖1 h后，對照組、持續性高糖組和間歇性高糖組的胰島素抵抗素分泌水平分別為(73.62±5.07)ng/L、(97.78±5.07)ng/L和(212.49±28.81)ng/L，間歇性高糖組顯著高于其余兩組(P<0.05)。

3.5 其他可能的機制

血糖波動性大導致血管病變與“高血糖記憶效應”及凝血機制的激活相關。正常人處于高血糖狀態時，體內可以通過緩慢的代謝反應來適應高血糖狀態，以抵抗高血糖的毒害作用，即“高血糖記憶效應”。當血糖急劇波動時，該調節不能及時發揮作用，進而加速血管的損害[31]。血糖波動大還會引起凝血系統的改變，如血凝素片段、纖維蛋白A水平增加，血小板聚集及纖維蛋白原半衰期縮短等，最終導致血栓的形成。血小板原性的基因表達和分泌增加，會導致血管平滑肌細胞增生，從而促進動脈粥樣硬化的進展[32]。

4 降低血糖波動的策略

血糖波動大不僅給機體造成損害，也給糖尿病患者帶來巨大的經濟負擔。那么，該如何降低糖尿病血糖波動，減少或延緩并發癥呢？近年來，提出“精細降糖，平穩達標”的理念，精細全面地調節血糖代謝，同時兼顧HbA1c、空腹血糖、餐后血糖和血糖波動四位一體的概念，保持血糖平穩。控制血糖波動，首先需加強血糖監測，為個體化治療方案的制定和調整提供科學依據。其次改善生活方式，加強運動，增加膳食纖維的攝入和控制總熱量的攝入。當然藥物的選擇、劑量和給藥時間調整對血糖波動性的控制也十分重要，有研究表明，使用長效胰島素(如甘精胰島素)控制血糖，可明顯降低空腹血糖波動，長效胰島素代謝作用時間長，可維持24 h以上，吸收后無峰值，符合人體胰島素分泌模型，并且還有生物利用度高和低血糖發生率低等優勢[33]。另外，在口服藥物方面，α-糖苷酶抑制劑在降低餐后血糖波動性方面具有獨特的效果，明顯優于磺胺類和格列吡嗪[34]。《糖尿病患者血糖波動管理專家共識2017》[3]指出，對于餐后血糖高、胰島功能差、使用胰島素/胰島素類似物或胰島素促泌劑、低血糖風險高、長病程、高齡的糖尿病患者一般血糖波動大，應重點關注。尤其是使用胰島素/胰島素類似物或磺脲類藥物的患者，因為這兩類藥物的低血糖風險較高，更易造成血糖波動。研究提示，在磺脲類促泌劑基礎上聯合α-糖苷酶抑制劑，可減少低血糖，改善血糖波動；使用胰島素/胰島素類似物治療的患者聯合α-糖苷酶抑制劑后平均血糖波動幅度顯著改善。