3型天然淋巴細胞與疾病相關性研究進展

娜爾給扎·艾爾肯，王 玲，孫偉同，趙 君，周曉濤，周文濤

(1. 新疆醫科大學第一臨床醫學院，新疆 烏魯木齊 830000；2. 新疆醫科大學中醫學院，新疆 烏魯木齊 830000；3. 新疆醫科大學基礎醫學院，新疆 烏魯木齊 830000；4. 新疆醫科大學第五附屬醫院，新疆 烏魯木齊 830011)

天然淋巴細胞(innate lymphoid cells，ILCs)近年來作為被免疫界“新發現”的細胞類型漸漸被大家所關注。ILCs來源于共同淋巴前體(commom lymphoid progenitor,CLP)，由于缺少特異性抗原受體，因而使其與T、B淋巴細胞相區別。ILCs大量存在于黏膜組織中，如同防護線一般，起到了抵御入侵病原菌的作用。雖然與淋巴細胞在形態上較為相似，但其并不表達成熟淋巴細胞表面的特異性抗原受體[1]。ILCs的分化發育依賴DNA轉化抑制因子-2(inhibitor of diffrentiation/DNA bingding-2,Id2)，表達白介素-2受體γ鏈(IL-2Rγ)[2]，分泌一系列類似于Th細胞分泌的細胞因子，因此也被認為是Th細胞的“鏡像細胞”[3]。ILCs有三個亞型，即1型ILCs(ILC1s)、2型ILCs(ILC2s)和3型ILCs(ILC3s)。其中ILC3s表達轉錄因子維甲酸受體相關孤兒受體γt(retinoid-related orphan nuclear receptor γt,ROR-γt)、分泌白細胞介素-22(IL-22)和白細胞介素-17(IL-17A or IL-17F)，在固有免疫應答中發揮著重要作用。本篇就以ILC3s的研究進展做一綜述。

1 ILC3s與炎癥性腸病

炎癥性腸病(inflammatory bowel disease,IBD)是一類特發性腸道炎癥性疾病，由多種病因引發的腸道黏膜異常免疫介導所致。該疾病可致腸道黏膜屏障的損傷，合并潰瘍經久不愈，以及腸道黏膜的炎性增生等病理改變。

目前認為ILC3中的部分細胞與腸道免疫關系最為密切。研究發現在ILC3s的主要亞分群淋巴組織誘導細胞(lymphoid tissue inducer cells,LTi)敲除的小鼠中，實驗動物的腸上皮破壞，同時黏膜固有層被病原體侵入，引起異常免疫介導反應，也充分表明了ILCs3在腸道免疫反應的啟動中居于較為重要的地位。

ILC3s中的LTi可分泌IL-17及IL-22[4]，其中的IL-22主要參與黏膜免疫，可對定居在淋巴組織特定的共生菌起到屏障作用，促進腸上皮的增生、修復并促進保護性因子的產生，起到抑制菌群異位的作用[5]。一項研究發現ILC3s和IL-22在小鼠模型中結腸炎相關性結直腸癌中具有相關性，這也表明ILC3s可能參與大腸癌的發病。IL-22的這些保護和致病作用，是其維持細胞因子調節平衡的必要因素。同時，作為IL-22重要調節器的IL-22結合蛋白(IL-22bp)的缺乏還可以使腫瘤發生的可能性增加[6]。

同樣，LTi分泌的IL-17在胃腸道中同樣具有抗感染免疫作用，同時其分泌量超過正常范圍后則同樣會引起促炎反應。IL-17參與許多慢性炎癥性疾病的發病機制，其可誘導外周組織中免疫細胞的募集，而且還可以促進血管生成和大腸癌腫瘤細胞的產生[7]。

2 ILC3s與銀屑病

銀屑病是一種免疫介導的慢性炎癥性頑固性皮膚病，臨床可見到病變部位皮膚的增生，易復發，易波動[8]。新生血管的形成，角質形成細胞的過度增生及炎癥細胞的浸潤是其主要的組織病理學改變。有研究發現自然細胞毒受體(NCR)(+)銀屑病患者皮膚和外周血ILC3s產生IL-22，是表皮增厚的關鍵驅動力，這表明NCR(+)ILC3s可能參與銀屑病的病理[9]。同時通過檢測在與人相關和無關的銀屑病皮膚患者的外周血中，細胞因子IL-22和IL-17a均有增加，因此它們被認為是致人類銀屑病的炎性因子[10]。而IL-22在宿主防御和銀屑病皮膚病理作用中，也反映感染和免疫控制之間的微妙平衡[11]。由于上皮組織是IL-22受體主要的表達所在，因此其被廣泛認為其能調節上皮的固有免疫，并能調節上角質形成細胞的增殖與分化，所以IL-22應該可以誘導銀屑病樣炎癥。由此推斷，我們可以通過阻斷IL-22通路應該能夠抑制皮膚炎癥反應的進展。IL-22也可以作為臨床銀屑病嚴重程度的標記物。IL-17a可以直接激活表皮角質形成細胞表達的40～50個基因[12],因此它的水平在銀屑病細胞活化和炎癥基因中也起到了較為明顯的影響作用。以上的研究結果我們不難看出，ILC3s分泌的IL-22及IL-17a均為ILC3s參與銀屑病發病機制的主要因素。

3 ILC3s與獲得性免疫缺陷綜合征

獲得性免疫缺陷綜合征(HIV)的病理特點有免疫缺陷、淋巴組織的破壞，腸道屏障的破壞，激活全身免疫[13]。HIV-1感染通常導致全身性慢性炎癥，這與腸道微生物移位有關，而ILC3s卻對腸屏障功能的維護起到了至關重要的作用[14]。慢性HIV-1感染者ILC3s的耗竭與HIV病情進展有相關性。HIV-1感染的患者外周血ILC3s明顯下降，尤其是在相比之下CD4+T細胞計數小于400個細胞/μL的患者顯示ILC3s頻率減少比HC組和HIV-1感染患者的CD4+T細胞計數超過400細胞/μL更為嚴重。相關分析顯示，外周ILC3s百分比與HIV-1感染患者體內HIV-1病毒的高活性逆轉錄病毒呈負相關[15]。

正是這些ILC3s細胞高表達CD90和芳香烴受體即IL-17，IL-22、TNF-α，從而使艾滋病毒/猴免疫缺陷病毒(SIV)感染出現腸道屏障的破壞導致微生物易位，激活了全身的免疫系統，使疾病進展。有研究顯示，在SIV感染的腸道細胞中的ILC3s細胞損失直接導致總CD4+T細胞，即T輔助細胞17(Th17)及T輔助細胞22(Th22)的減少[16]。值得注意的是，ILC3還可通過TLR2(LTA)和/或TLR4(LPS)通路誘導微生物的凋亡。這些結果均表明，持續的微生物易位會使SIV感染的獼猴淋巴組織中ILC3s的損失，從而進一步促進HIV誘導的腸道相關淋巴組織的結構和功能損害[15]。

4 ILC3s與類風濕關節炎

類風濕關節炎(rheumatoid arthritis，RA)是一種對稱關節受累、滑膜受損的慢性自身免疫性疾病。有研究發現，在類風濕關節炎的高危期和早期階段的淋巴結活檢標本中，發現存在固有淋巴細胞亞群的改變[17]。

眾所周知，RA和骨關節炎(OA)中Toll樣受體(TLR)通路參與了IL-17的表達。而通過刺激促炎細胞因子如TNF-α、IL-1、IL-6、IL-17和IL-23的分泌，TLR通路可以誘導破骨細胞的產生。在膠原誘導關節炎(CIA)模型中，IL-17可增加滑膜TLR2、TLR4和TLR9的表達。

雖然參與細胞的類型與細胞所處的環境所決定了TLR刺激后能否產生和激活多種細胞因子(包括兩個促炎和抗炎細胞因子)，但可以確定的是IL-17濃度的升高會導致TLR上調，從而增加RA的發生率。而作為IL-17的生產者，ILC3s成為能說明RA病變嚴重程度的標記物[18]。ILC3s通常聚集在發生炎癥的關節滑液和滑膜上，或銀屑病性關節炎及RA的關節腔里。這些細胞能夠快速釋放細胞因子，通過HLA-DR表達在抗原呈遞中發揮作用[19]，并且具有高度的致炎性，直接導致關節滑膜的破壞。

5 ILC3s與腫瘤

最近的研究發現ILCs在腫瘤發生發展過程中也起著不容忽視的重要作用，其主要是通過釋放多種細胞因子(如IL-23和IL-22)來發揮其致癌作用和效應功能。雖然固有免疫細胞在腫瘤發生中的作用仍不清楚，但在淋巴細胞缺失的小鼠體內ILC3s仍為腫瘤發生至關重要的角色。

在人類非小細胞肺癌和淋巴浸潤時，淋巴細胞亞群具有組織誘導性能，接著通過活化產生IL-22、TNF-α和IL-2、IL-8來激活內皮細胞。NCR(+)ILC3s通過與肺腫瘤細胞和腫瘤相關成纖維細胞的相互作用，在NKp44活化受體參與下導致大量細胞因子的釋放。人類非小細胞肺癌組織中分布的NCR(+)ILC3s可能有助于腫瘤衍生血管、淋巴管的形成[20]。

結腸上皮細胞的修復必須通過嚴密控制可溶性IL-22受體/IL-22結合蛋白(IL-22bp)，從而起到防止腫瘤的發生的作用，而當遺傳因素導致IL-22b的調控作用消失后，體內將產生大量促進腫瘤發展的IL-22。在動物試驗中，直腸癌(CRC)炎癥模型小鼠血清中的IL-22、IL-17和RORγ相關的ILC3s的高表達可以在結腸內引起炎癥，在致癌物的存在下，可以誘發直腸癌的發生。臨床中結直腸癌患者病理切片中IL-22的含量明顯高于非腫瘤組織切片的患者。從以上數據中不難看出，IL-22的分泌在一定程度上可以抑制組織損傷期腫瘤的發生，促進腸道修復，但在恢復期時，其又通過調節促炎癥反應和增殖性能，促進腫瘤發展[21]。非常有意思的是，在同樣情況下ILC也可以通過產生促腫瘤細胞因子，形成促進腫瘤生長的微環境。當然，這些都需要我們通過進一步的科學研究來了解ILC在腫瘤微環境代謝中的可塑性和功能。

綜上所述，ILC3s是在機體免疫防御起著重大作用的天然固有免疫細胞，但也是極為不穩定的免疫細胞，既有保護及屏障作用，又極其容易失去保護作用，使菌群發生移位，參與促炎反應，使機體發生自發性疾病。