血清Hcy、葉酸和維生素B12在胃癌及其癌前疾病診斷中的作用

耿 穎

(湖南省腦科醫院,湖南 長沙 410007)

胃癌是僅次于肺癌居各種惡性腫瘤死因第2位的消化道惡性腫瘤，研究發現，中、晚期胃癌經手術切除或者放、化療等方案治療后，其5年生存率仍低于20%，但是早期胃癌手術的5年生存率高達90%[1]。故早發現、早診斷、早治療有助于改善預后、提高胃癌患者的生存率。有報道表明，胃癌前疾病具有可逆性，早期篩查并識別胃癌前病變對降低胃癌的發病率及病死率至關重要[2-3]。血清學指標是一種無創的檢查方式，通過檢測血清學指標的水平可早期評估胃黏膜的疾病狀態，進而篩查出胃癌前病變患者這一高危人群。同型半胱氨酸(Hcy)是蛋氨酸代謝途徑的中間代謝產物，在肝癌、食管癌、前列腺癌等惡性腫瘤患者的血清中呈高表達水平，而高水平Hcy也可增加胃癌發生的風險[4]。研究發現，機體內缺乏葉酸、維生素B12輔酶也可能與惡性腫瘤的發生、發展密切相關[5]。本研究檢測并比較了胃癌及胃癌前疾病中血清Hcy、葉酸及維生素B12的表達變化，并分析了不同臨床病理特征胃癌患者表達的差異，旨在探討3種指標在胃癌診斷中的價值，現報道如下。

1 臨床資料

1.1一般資料 收集2014年1月—2016年8月我院收治的100例經胃鏡及組織病理學檢查確診為胃癌的患者作為胃癌組，其中男57例，女43例；年齡39～75(54.26±11.38)歲；TNM Ⅰ期11例，Ⅱ期36例，Ⅲ期39例，Ⅳ期14例；腫瘤浸潤深度早期41例，進展期59例；胃竇部癌28例，胃體部癌35例，胃賁門部癌37例；淋巴結轉移29例，無淋巴結轉移71例；高分化39例，中分化27例，低分化34例。選擇同期100例胃良性病變患者為癌前病變組，其中男54例，女46例；年齡36～78(56.91±9.55)歲；糜爛性胃炎41例，胃息肉25例，胃潰瘍34例。胃癌組和癌前病變組患者均排除納入研究前近2周內接受過H2受體拮抗劑或者質子泵抑制劑等藥物治療者，心功能不全者，肝、腎功能障礙者，近1個月內接受過可能引起Hcy水平升高的藥物如利尿藥、抗癲癇藥等治療者，合并有嚴重貧血、嚴重硬皮病等可能影響本研究結果疾病的患者，合并有其他惡性腫瘤者。并于同期隨機選取200例健康體檢者為對照組，其中男103例，女97例；年齡42～75(53.82±12.24)歲。3組患者的性別、年齡等基線資料比較差異無統計學意義(P均>0.05)。具有可比性。

1.2方法 對所有受試對象分別于清晨空腹采集肘靜脈血5 mL，以2 000 r/min的速度離心10 min，收集上清液置于-70 ℃的環境下保存留待檢測。采用循環酶法測定血清Hcy水平，檢測儀器為日立7600-120DPP模塊式大型全自動生化分析儀，檢測試劑購于北京九強公司；采用電化學發光免疫分析法測定血清葉酸、維生素B12水平，檢測儀器為羅氏E601，檢測試劑為配套試劑，嚴格按照操作說明書上的要求進行相關檢測。比較3組血清Hcy、葉酸及維生素B12水平變化，分析胃癌組不同臨床病理特征患者表達的差異。

2 結 果

2.13組血清Hcy、葉酸及維生素B12水平比較 3組血清Hcy、葉酸及維生素B12水平比較差異有統計學意義(P均<0.05)。胃癌組、癌前病變組的血清Hcy水平均高于對照組，葉酸及維生素B12水平均低于對照組，且胃癌組血清Hcy水平高于癌前病變組，葉酸及維生素B12水平低于癌前病變組，差異均有統計學意義(P均<0.05)。見表1。

表1 3組血清Hcy、葉酸及維生素B12水平比較

注：①與對照組比較，P<0.05;②與癌前病變組比較，P<0.05。

2.2不同胃癌臨床病理特征血清Hcy、葉酸及維生素B12水平比較 胃癌組Ⅲ+Ⅳ期患者的Hcy水平高于Ⅰ+Ⅱ期，進展期Hcy水平高于早期，有淋巴結轉移者的Hcy水平高于無轉移者，差異均有統計學意義(P均<0.05)；葉酸、維生素B12的表達與性別、年齡、TNM分期、腫瘤浸潤深度、病變位置、有無淋巴結轉移及分化程度無關，差異均無統計學意義(P均>0.05)。見表2。

表2 不同胃癌臨床病理特征血清Hcy、葉酸及維生素B12水平比較

3 討 論

胃癌是臨床常見的胃腸道惡性腫瘤，由于早期缺乏特異性的臨床癥狀，很多患者在被確診時已接近中、晚期，從而失去了最佳的治療時機[6-7]。胃鏡聯合病理檢查是目前診斷“胃癌”的金標準，但是胃鏡的檢查過程較為痛苦，患者難以接受，并且費用高昂，尤其不適用于有心腦血管疾病的患者以及兒童[8]。胃癌的發生是一個多因素介導的多步驟過程，病理學研究結果發現[9]，胃潰瘍、胃息肉等胃癌前病變在多因素的影響下可進展為胃癌。目前，關于胃癌的發病機制尚不完全清楚，但是胃癌前病變是一個可逆的過程，早期對胃黏膜的疾病狀態識別，進而篩檢出胃癌前病變，對降低胃癌的發病率及死亡率具有重要意義。目前，我國對胃癌患者的早期發現主要依賴于機會性篩查，但是，對于胃癌前病變還缺乏相關的血清學檢查指標。因此，尋找靈敏度好、準確性高的血清學指標早期篩查癌前病變這一高危人群，并進一步采取干預措施延緩甚至防止病情進展至胃癌至關重要。

Hcy是一種含硫氨基酸，主要經肉類、乳類等蛋白質食物中的蛋氨酸經去甲基后轉化合成，并在葉酸及維生素B12等輔酶的作用下，通過再甲基化以及轉硫化的途徑進行代謝。研究發現，Hcy硫內酯的形成及其毒性與細胞發生癌性病變密不可分，Hcy硫內酯可使惡性腫瘤細胞不斷增殖[10]。已有研究證實，Hcy在乳腺癌、肝癌等多種惡性腫瘤的發生發展中有重要作用，但是其在胃癌中表達情況的相關研究尚不足[11-12]。葉酸在核苷酸合成以及一碳基團的甲基化反應中起到重要載體的作用，葉酸缺乏可引起DNA異常甲基化，干擾DNA的合成和修復，進而對基因的完整性及穩定性形成破壞，使腫瘤抑癌基因的表達降低，并最終促進腫瘤細胞的增殖和生長，同時機體內的葉酸，特別是N5-甲基四氫葉酸合成不足，可阻礙蛋氨酸循環，造成Hcy水平升高[13]。有研究認為，體內保證足夠的葉酸水平可對機體形成保護作用，而異常甲基化則在促進腫瘤的發生發展過程中有重要作用[14]。維生素B12在人體的生理功能中有重要作用，它可作為甲基轉移酶中的類輔助因子而參與蛋氨酸的合成，并有利于葉酸在細胞內的存儲，如果機體內缺乏維生素B12，可明顯減少葉酸在肝臟內儲存的含量[15-16]。可見Hcy、葉酸及維生素B12三者之間存在密切關系，葉酸和維生素B12缺乏可導致Hcy水平明顯降低。關于Hcy、葉酸及維生素B12在胃癌及胃癌前病變中的表達情況，目前相關的研究相對較少。

本研究結果顯示，胃癌組、癌前病變組的血清Hcy水平均高于對照組，葉酸及維生素B12水平均低于對照組，并且胃癌組血清Hcy水平高于癌前病變組，葉酸及維生素B12水平低于癌前病變組，提示胃癌患者Hcy水平明顯升高，葉酸及維生素B12水平明顯降低，可作為早期鑒別胃癌及癌前病變的重要指標，臨床有重要的參考價值。惡性腫瘤細胞的分裂、增殖速度較快，在核酸的形成過程中需要更多的葉酸及維生素B12作為輔酶參與，繼而造成體內的葉酸及維生素B12含量相對不足，并間接影響了蛋氨酸的循環速度；同時胃癌患者的吸收和消化功能較差，以致于葉酸的攝入量不足而導致絕對含量下降，影響了蛋氨酸的循環并使血液中的Hcy聚集[17]。Lee等[18]研究顯示，機體內葉酸的缺乏可抑制CD8+T細胞的增殖，致使機體對腫瘤細胞的清除能力下降，葉酸降低與胃癌的發生有密切關系。本研究結果還顯示，Ⅲ+Ⅳ期胃癌患者的Hcy水平高于Ⅰ+Ⅱ期，進展期胃癌患者Hcy水平高于早期，有淋巴結轉移患者的Hcy水平高于無轉移者，上述結果提示Hcy與TNM分期、胃癌浸潤的深度以及淋巴結轉移密切相關，提示通過檢測Hcy可評估胃癌的發生及發展過程。而葉酸、維生素B12與各臨床病理特征無明顯關系，提示葉酸、維生素B12尚不能作為評估胃癌患者病情的指標，其在胃癌發病機制中的作用需進一步研究。

綜上所述，Hcy、葉酸及維生素B12可作為早期鑒別診斷胃癌及其癌前病變的重要指標，并且Hcy可作為評估胃癌發生發展過程的重要指標。上述結果也提示，對于胃癌前病變的患者以及胃癌切除術后的患者，適時補充葉酸及維生素B12，對延緩患者病情、改善預后具有重要意義。